רפרוגרמינג תאי חלקי

פורסם בתאריך יוני 11, 2022 על ידי tomerlan

בשנת 2016 חיפשתי מעבדה לעשות בה דוקטורט, ואחת השאלות הגדולות שעמדו בפני היתה באיזה תחום להתמקד. ביוגרונטולוגיה היא שדה מחקר רחב עם הרבה היבטים וכיווני חקירה. באותה שנה התפרסם בנייצ'ר המאמר המפורסם של יאן ואן דורסן על סילוק של תאים סנסנטיים בעכברים מזן בר [1], וגם הפרדיגמה של החלפת דם קיבלה תנופה משמעותית [2]. אבל המאמר שהכי עניין אותי התפרסם בג'ורנל Cell ועסק במה שנקרא cellular reprogramming ("תכנות מחדש" של תאים, להלן רפרוגרמינג) בתוך גוף חי (in vivo) [3]. במאמר הזה הראו חוקרים ממעבדתו של חואן קרלוס אספינוזה בלמונטה ממכון סאלק, שרפרוגרמינג לא רק מצעיר תאים בתרבית (דבר שהיה ידוע זה מכבר), אלא גם מצעיר ומאריך את משך החיים של עכברים כשהוא מתבצע בתוך גוף חי. זה היה מלהיב במיוחד כיוון שזו טכנולוגיה שאם היא עובדת אז היא ממש gamechanger, עם פוטנציאל להשיב את הנעורים לעצמות הזדקנות שלי (שאז כבר נשקו ל-30). למרות ההתלהבות הרבה לא הסתייע לי לחקור את התחום הזה בדוקטורט, אבל הטכנולוגיה הזאת נותרה התקווה הגדולה ביותר שלי לנעוריי עד. בשנה האחרונה התפרסמו עוד כמה מחקרים מבטיחים בנושא הזה, ובעקבותם כמה וכמה כתבות צהובות. בנוסף הנושא זוכה לתשומת לב הולכת וגוברת מצד משקיעים (בולט ביניהם ג'ף בזוס), כך שזה מאוד timely לכתוב על זה דווקא עכשיו.

אז מה זה רפרוגרמינג? כדי לענות על זה צריך להכיר כמה מושגים. התמיינות היא התהליך בו תא גזע מתבגר ורוחש התמחות/זהות, כלומר הוא הופך לתא מסוג מסויים כמו תא עור או תא שריר. התמיינות מתרחשת במהלך ההתפתחות העוברית אבל גם בבגרות. בתהליך ההתפתחות העוברית, הזיגוטה (תוצר ההפריה של ביצית על ידי זרע), מתחלקת שוב ושוב והעותקים שלה מתמיינים בהדרגה לסוגי תא שונים שמרכיבים את הרקמות והאיברים השונים בגוף. פוטנטיות תאית היא פוטנציאל ההתמיינות של תא גזע לתאים מסוגים שונים. תאי גזע שמתמיינים במהלך ההתפתחות מאבדים בהדרגה (תוך מעבר בשלבי ביניים) את הפוטנטיות שלהם.

תאי גזע עובריים מול תאי גזע בוגרים (סומטיים). מתוך [4].

התמיינות היא תהליך חד-כיווני בו התא "מתחייב" להחלטה שלו. תא שהתמיין לתא עור לא יוכל להתמיין לתא שריר או לתא עצם וכו'. גם פוטנציאל החלוקה של תא בוגר הוא מוגבל, כלומר הוא יכול להתחלק מספר פעמים וזהו לפני שהוא מת. תאים שמשמרים את הפוטנטיות ואת פוטנציאל החלוקה שלהם לאורך החיים נקראים תאי גזע בוגרים, ולרוב הם יכולים להתמיין למספר סוגי תאים אבל לא לכולם. פוטנטיות מלאה (טוטי-פוטנטיות), היכולת להתמיין לכל סוגי התאים, היא בלעדית לזיגוטה. תאי גזע עובריים הם בעלי פלורי-פוטנטיות, כלומר יכולים להתמיין כמעט לכל סוגי התאים. בשנת 2006 הצליחה קבוצת מחקר בראשיתו של שיניה ימאנאקה מאוניברסיטת קיוטו להשרות פלוריפוטנטיות בתא סומטי בוגר [5]. כלומר, לקחת תא שעבר התמיינות (למשל תא עור) ולהפוך אותו בעזרת מניפולציה מולקולרית לתא גזע פלוריפוטנטי בעל יכולת להתמיין לסוגי תאים רבים. לכן רפרוגרמינג נקרא גם induced pluripotency, או פלוריפוטנטיות מושרית, והתאים שמתקבלים בתהליך הזה נקראים תאי גזע עובריים מושרים.

הצוות של ימאנאקה בעצם הצליח להסיג לאחור את תהליך ההתמיינות. הגילוי של רפרוגרמינג תאי היה פורץ דרך וזיכה את ימאנאקה בפרס נובל לרפואה בשנת 2012. לא בלבד שגילוי זה פתח אופקים חדשים לרפואה רגנרטיבית (ע"י יצירת מקור הספקה בלתי נדלה של תאי גזע עמידים לדחייה חיסונית), אלא הוא גם חשף את אחד מסודות החיים. לפני שנבין מהו סוד החיים הזה ואיך זה קשור להזדקנות, נסביר בקצת יותר פרטים איך מתבצע רפרוגרמינג ואיך זה התגלה.

מה שימאנאקה ושות' הראו הוא שביטוי של 4 גורמי שעתוק (גורמי שעתוק הם גנים ששולטים על ביטוי של הרבה גנים אחרים. הסברתי על ביטוי גנים כאן) בתוך התא מוחק את הזכרון האפיגנטי שלו והופך אותו לפלוריפוטנטי. זכרון אפיגנטי הוא כלל השינויים שחלים בחומר התורשתי בתא שאינם כרוכים בשינוי הדנא עצמו (גם על זה הסברתי כאן). הזהות של התא, כתא עור למשל, היא חלק מהזכרון האפיגנטי שלו. 4 גורמי השעתוק שאחראיים על הפעולה הזאת – Oct4 ,Sox2, Klf4, cMyc – ידועים כיום כ"גורמי ימאנאקה", או בראשי תיבות OSKM. מאז התברר שיש שילובים אחרים של גורמי שעתוק שביטויים נותן את אותה התוצאה או תוצאה דומה. בקיצור, רפרוגרמינג = מחיקת הזכרון האפיגנטי בעזרת גורמי שיעתוק.

כדי לגלות את גורמי ימאנאקה, החוקרים השתמשו בטכניקת מעבדה שנקראת העברת גרעין סומטית, שעומדת בבסיסו של תהליך השיבוט האורגניזמי. זהו התהליך בו יוצרים עותק זהה מבחינה גנטית של אורגניזם שלם. ניסוי השיבוט הראשון התבצע בתאים של צפרדע, אבל הניסוי המפורסם ביותר הוא הניסוי משנת 1996 בו שיבטו את הכבשה דולי [6], שהיתה ליונק המשובט הראשון. כדי לשבט את דולי, הוציאו את הגרעין (איפה שרוב הדנא, הוא החומר התורשתי, נמצא) מתוך תא עטין בוגר של כבשה א' והחדירו אותו במקום הגרעין של תא ביצית של כבשה ב' (לחילופין, איחו את התאים בעזר פולס חשמלי). הביצית הזאת הושתלה חזרה ברחם של כבשה ג', שהרתה כבשה (דולי) שהיא זהה מבחינה גנטית לכבשה א' (כי משם לקוח החומר התורשתי).

תהליך השיבוט על ידי העברת גרעין סומטית. מתוך [7].

הזכרון האפיגנטי של התא מקודד כולו בכרומוזומים שבתוך גרעין התא, שנלקח מכבשה א'. הכרומוזומים של כבשה א', שנשא את הזכרון האפיגנטי של תא עטין בוגר, עברו רפרוגרמינג בתוך הביצית של כבשה ב'. בעקבות ההשתלה, הכרומוזום "שכח" שהוא שייך לתא בוגר וחשב שהוא שייך לתא ביצית (מופרית). המשמעות של זה היא שבתוך הציטופלזמה של הביצית של כבשה ב' ישנם גורמים (מולקולות כלשהן) שהשרו רפרוגרמינג בכרומוזום השתול. ימאנאקה זיהה שכאן טמון המפתח להבנה של רפרוגרמינג. בתהליך מפרך של אלימינציה, הצליח הצוות שלו לבודד את ארבעת הגורמים לעיל שהם הכרחיים ומספיקים כדי להשרות רפרוגרמינג לתא גזע פלוריפוטנטי. זה עוקף את הצורך בפרוצדורה המורכבת של העברת גרעין.

ומה הקשר להזדקנות? בניגוד לשמועות שאפפו את המקרה של דולי, כבשים שמגיעות לעולם בתהליך של שיבוט גנטי אינן מראות סימנים של הזדקנות מוקדמת. אי אפשר להבדיל בינן לבין כבשים שנולדו בתהליך טבעי של הפרייה. מכאן שהגיל של הגרעין שתרמה כבשה א', שנלקח מתא סומטי בוגר, עבר איפוס. כלומר, מחיקת הזכרון האפיגנטי מחקה גם את סממני ההזדקנות!

האם הגיל של תא גזע פלוריפוטנטי מושרה מתאפס כפי שקורה עקב העברת גרעין? באחד המחקרים המוקדמים בנושא, בשנת 2011, הצליחו החוקרים להשרות רפרוגרמינג בעזרת גורמי ימאנאקה בתאי סיב שנלקחו מסנטנריאנים (אנשים שעברו את גיל 100) [8]. לאחר מכן, תאי הגזע שהתקבלו מוינו שוב לתאי סיב. החוקרים השוו תאים אלה לתאי סיב שמוינו מתאי גזע עובריים (כלומר צעירים). הם בחנו מספר סממנים של הזדקנות, כמו פרופיל ביטוי הגנים של התאים, עקת חמצון ומורפולוגיה ומטבוליזם של המיטוכונדריה. לא נמצא הבדל מבחינת סממנים של הזדקנות בין תאים שמקורם בסנטנריאנים לבין תאים ממקור עוברי. כלומר, השראת רפרוגרמינג ומיון מחדש הצעירו את התאים הזקנים, לפחות במדדים שהניסוי בחן. בהמשך, השיגו תוצאות דומות אפילו בתאים מסופר-סנטנריאנים (אנשים שעברו את גיל 110) [9].

עכשיו אסביר למה קראתי "סוד החיים". בני אדם יכולים להעמיד צאצאים רק אחרי שהגיעו לבגרות וגם שנים רבות לאחר מכן. בנקודת זמן זאת, הם כבר הזדקנו במידה מסויימת, ואילו הצאצאים שמתפתחים מתאי הרבייה שלהם, הם צעירים לגמרי ובעלי תוחלת חיים זהה לזאת של ההורים. אם זה לא היה ככה, הרי שהשושלת שלנו כולה היתה מזדקנת וגוועת. אפשר לחלק את התאים בגוף לתאי הסומה, שמרכיבים את רוב הגוף והם בני תמותה, ולתאי שורת הנבט, תאי הרביה שמהווים שושלת בת אלמוות. כדי להמנע מהורשה של הזדקנות מדור לדור, תאי שורת הנבט חייבים בעת ההפרייה להפטר מסממני ההזדקנות שהצטברו בהם עד גיל הבגרות. הם מוכרחים לאפס את השעון הביולוגי. הראיות כעת מצביעות על כך שזה מתבצע לפחות באופן חלקי על ידי ביטוי של גורמי ימאנאקה (יתכנו גם תהליכים נוספים לא רק בעת ההפרייה אלא גם בהמשך ההתפתחות העוברית [10]), ולכן אפשר לומר שימאנאקה גילה את אחד מסודות החיים. יתכן שצורות חיים רב-תאיות פרימיטיביות יותר שהן בנות אלמוות, כמו ההידרה, מנצלות גם הן מנגנונים של תאי שורת נבט בתאים הסומטיים שלהן [32].

לסיכום (ביניים), רפרוגרמינג הוא תהליך בו תא סומטי בוגר הופך לתא גזע פלוריפוטנטי על ידי מחיקה של הזכרון האפיגנטי (היפוך של תהליך ההתמיינות). אפשר להשרות רפרוגרמינג בעזרת גורמי ימאנאקה (לא רק). ישנן ראיות לכך שתא שעובר רפרוגרמינג מאבד לא רק את הזהות שלו כתא בוגר (כמו תא עטין), אלא גם את סימני ההזדקנות שהוא צבר. כלומר הגיל של התא מוטבע אפיגנטית, ממש כמו הזהות של התא. התהליך הזה מחקה ככל הנראה את תהליך ההפריה, וזהו מנגנון שיכול להסביר איך נמנעת הורשה של הזדקנות מדור לדור.

מחקרים מאוחרים יותר בחנו את ההשפעה של רפרוגרמינג על סממנים נוספים של הזדקנות. הם הראו התחדשות של טלומרים [11], וגם שיפור של מדדים פונקציונליים בתאים שעברו רפרוגרמינג, כמו יכולת אכלוס מחדש של רקמה פגועה [12]. בנוסף, רפרוגרמינג מאפס את השעון המתילומי [13-17]. השעון המתילומי הוא מדד לגיל ביולוגי שמבוסס על דפוס מתילציית דנא. במתילציית דנא מתווספות קבוצות כימיות הנקראות מתיל למולקולת דנא (ראו כאן). בתהליך ההזדקנות, הדנא נעשה יותר ויותר ממותל. הגרסא הראשונה של השעון המתילומי פותחה על ידי סטיב הורוואת' מ-UCLA בשנת 2013 [13], וכיום הוא משמש כמדד חשוב ליעילות של טיפולים נוגדי הזדקנות. לכן הסגה לאחור של השעון היא עדות חזקה להיפוך של הגיל הביולוגי.

גם תאי הבת של התאים שעברו רפרוגרמינג שמרו על תכונות של תא צעיר. סממנים מסויימים היו עמידים יותר ונדרשו מספר מחזורים של חלוקה והתמיינות כדי למחוק אותם [18]. מוטציות בדנא הן דוגמא לסממן של הזדקנות שלא יכול להיות מושפע מרפרוגרמינג כיוון שהמידע על רצף הדנא המקורי אובד במקרה של מוטציה ולא ניתן לשחזר אותו. על החשיבות של מוטציות בתהליך ההזדקנות אני רוצה לדון בפוסט נפרד.

המשמעות העמוקה של הגילויים האלה היא שהמידע על "מה זה להיות תא צעיר וחסר זהות" שמור איכשהו לא רק בתאים של שורת הנבט אלא גם בתאים סומטיים, כמו פקטורי סטינגס של מחשב שהתקינו עליו תוכנות שונות, ותהליך הרפרוגרמינג ניגש למידע הזה ומשחזר אותו (האנלוגיה למחשב מתבקשת לאור זאת שהמילה רפרוגרמינג מושאלת מעולם המחשבים).

עד כאן זה נשמע מאוד מבטיח. מצאנו דרך להצעיר תאים. הגוף שלנו מורכב מתאים. אז בוא נצעיר את התאים כמו שלמדנו ופתרנו את הבעיה! ובכן, יש שני מכשולים שצריך להתגבר עליהם. המכשול הראשון הוא עקרוני יותר. ההזדקנות של הרקמה היא יותר מורכבת מאשר רק ההזדקנות של התאים שמרכיבים אותה, כיוון שהיא כרוכה גם בשינויים בהרכב התאים (כלומר כמה תאים יש מסוג א' וכמה מסוג ב'), ובשינויים מבניים (איפה נמצא כל תא, וגם שינויי של התווך שבו התאים נמצאים). האורגניזם מורכב מרקמות רבות ולכן ההזדקנות שלו אפילו יותר מורכבת. אז צריך לבדוק ולראות אם הצערה של התאים אכן גוררת הצערה של הרקמה. יתכן שבשלבים מתקדמים של זקנה, אחרי שהרקמה עברה שינויים מבניים משמעותיים, הצערה של התאים בלבד לא תציל אותה, וידרשו התערבויות נוספות.

המכשול השני הוא מעשי יותר – לגרום לתאים לעבור רפרוגרמינג ולהתמיין חזרה לסוג התא הנכון בתוך הגוף. תדמיינו שכדי להצעיר לכם את הלב הופכים את התאים שלו לתאי גזע (אתגר משמעותי בפני עצמו כשמדובר במיליארדי תאים במבנה של רקמה, אבל לצורך הפשטות נתעלם מזה), ולאחר מכן הם מתמיינים, במקום לתאי שריר, לתאי עצם, עין וכו'. זה בהחלט לא התוצאה שקיווינו לה, אבל מסתבר שזה בדיוק מה שקורה. ניסויים בעכברים, שהונדסו גנטית כך שאפשר יהיה להשרות רפרוגרמינג בתאים שלהם בעזרת דוקסיציקלין, פיתחו סרטן וטרטומות [19, 20]. טרטומות הם גידולים שמורכבים מסוגי תאים שונים. זה מגעיל כמו שזה נשמע. כמובן שעכברים אלה לא שרדו לאורך זמן. האם אפשר לבצע רפרוגרמינג בתוך גוף חי בצורה בטיחותית?

טרטומות שנוצרו בגוף של עכבר בעקבות רפרוגרמינג. מתוך [20].

זה מחזיר אותי למאמר שציינתי בפתיח [3]. בלמונטה והתלמיד שלו אלחנדרו אוקמפו ביצעו ניסוי בו הם השרו רפרוגרמינג חלקי בתוך גוף חי, על ידי מתן מחזורי של דוקסיציקלין – יומיים כן חמישה ימים לא – החל מגיל 8 שבועות ועד סוף החיים. במינון הזה, העכברים לא פיתחו סרטן או טרטומות. במקום זאת, תוחלת החיים החציונית שלהם גדלה ב-30% ותוחלת החיים המקסימלית ב-20% (בעכברים פרוגרואידים עם מוטציה ב LmnaG608G), והם הראו שיפור ביכולת חידוש רקמות (בעכברים מזן בר). זה היווה הוכחת היתכנות לרפרוגרמינג כטיפול רג'ובנטיבי, וגם הוליד את הקונספט של רפרוגרמינג חלקי/חולף/חלש, שמאז הפך לתחום מחקר חם בפני עצמו. מחקר אחר הראה שמחזור אחד בלבד של רפרוגרמינג מסב לאחור סממנים של הזדקנות בלבלב, כבד, טחול ודם [21]. מחקרים נוספים ממעבדתו של בלמונטה הראה שרפרוגרמינג חלקי עם OSKM של תאים הפטוציטיים של הכבד [22], או של תאי שריר [23], משפרים את יכולת הרגנרציה הטבעית של איברים אלה. כמו כן, הם הראו שטיפול ארוך טווח ברפרוגרמינג חלקי הינו עדיף על טיפול קצר טווח, והוא גם בטיחותי [33].

איור של תוצאות הניסוי הראשון ממעבדתו של בלמונטה [3].

מחקר נוסף [24] בעל פרופיל גבוה יצא ממעבדתו של דייויד סינקלייר באוניברסיטת הרווארד. במחקר זה השתמשו באדנו אסושייטד וירוס (AAV) כדי להחדיר מקטע גנים שיבטא 3 גורמי ימאנאקה (OSK) בתאי גנגליון (תאי עצב של הרשתית) של עכבר. הפרוצדורה הזאת הצליחה לשקם את העצב האופטי של עכברים מפציעה. בנוסף, היא השיבה את כושר הראיה לעכברים זקנים ועכברים שהתעוורו כתוצאה מגלאוקומה, והסבה לאחור את פרופיל ביטוי הגנים שלהם ואת השעון המתילומי.

איור של תוצאות הניסוי ממעבדתו של סינקלייר [24].

רפרוגרמינג חלקי נועד להסיר את הצימוד בין מחיקת זהות התא למחיקת גיל התא, שבא לידי ביטוי ברפרוגרמינג מלא. אם לחזור לאנלוגיה למחשב, רפרוגרמינג מלא משול לפרמוט בכך שהוא משחזר את המצב התחילי של התא (הפקטורי סטינגס של מחשב), בעוד שרפרוגרמינג חלקי משול ללמחוק את הוירוסים ותוכנות הזבל מבלי למחוק את התוכנות החשובות. הכונן באנלוגיה הזאת הוא הכרומוזומים, שהמידע מקודד בהם בצורה של סימנים אפיגנטיים (כמו מתילציה).

רפרוגרמינג חלקי מסב לאחור את ההזדקנות מבלי לגרור אובדן של זהות התא כשמתבצע בתרבית (שמאל) או ליצירה של טרטומות כשמתבצע בתוך גוף חי (ימין). מתוך [31].

מחקרים בתרביות תאים הראו שבעזרת רפרוגרמינג חלקי אכן אפשר להשיג איפוס של הגיל האפיגנטי מבלי למחוק את זהות התא. מעקב אחרי גיל המתילציה של תאי סיב שעברו רפרוגרמינג מצא כי איפוס הגיל קורה בשלב מוקדם של הרפרוגרמינג, לפני איפוס הזהות של התא [25]. המדידות הראו שהגיל המתילומי פוחת בצורה לינארית עד ליום 20 של הטיפול בגורמי ימאנאקה, שבו הוא מתאפס. ההתאפסות של הגיל האפיגנטי מקדימה את התייצבותם של סממני אובדן זהות – עליה ברמות הביטוי של גנים עובריים וירידה בגנים שמאפיינים תאי סיב. מחקר נוסף הראה ירידה של 30 שנים בגיל המתילומי של תאי סיב בעקבות רפרוגרמינג חלקי [26]. המשמעות של זה היא שהשראת רפרוגרמינג ראשית מריצה לאחור את ההזדקנות ורק אז את ההתפתחות. זה מספק תמיכה לא צפויה לתיאוריה הפחות מקובלת שרואה בהזדקנות המשך של תהליך ההתפתחות [27].

ירידה של הגיל האפיגנטי (מתילומי) כפונקציה של משך הרפרוגרמינג, לעומת עליה של גנים עובריים וירידה של גנים פיברובלסטיים. מתוך [25].

כיום נחקרים גם שילובים שונים של גורמי שיעתוק. מחקר אחד הראה היפוך של הגיל האפיגנטי בתאי סחוס וגם שיפור ביכולת הרגנרציה של תאי שריר אנושיים בעקבות רפרוגרמינג חלקי בעזרת 6 גורמי שעתוק (OSKM + LIN28 + NANOG) [28]. מחקר מעניין במיוחד ממכון Calico שבבעלות אלפאבית הראה שתתי קבוצות של גורמי ימאנאקה (שילובים של שנים או שלושה מתוכם) משפיעים בצורה שונה על איפוס הגיל ומחיקת זהות התא [29]. למשל, אם משתמשים ב-OS בלבד מקבלים איפוס גיל דומה לזה שמתקבל מ-OSKM, אבל מחיקת זהות חלקית (54% לפי המדד במאמר). זה מרמז שאולי אפשר להסיר את הצימוד בין מחיקת זהות התא לאיפוס גיל בעזרת שילוב שטרם נודע של גורמי שיעתוק (לא מתוך הסט של ימאנאקה) ללא קשר למינון או עיתוי. סט אלטרנטיבי כזה של גורמי שיעתוק שישיג איפוס של הגיל בלבד הוא הגביע הקדוש של התחום.

אפשר לסכם את השאלות הפתוחות בתחום כך: 1. האם ישנם סממני הזדקנות תאיים שהם עמידים לרפרוגרמינג. 2. האם בעזרת רפרוגרמינג ניתן להסב לאחור את הגיל של הרקמה כולה ולא רק תאים. 3. מהו המינון והעיתוי שבו יש לתת את גורמי הרפרוגרמינג בתוך גוף חי. 4. מהם הסיכונים הכרוכים ברפרוגרמינג בתוך גוף חי ואיך עוקפים אותם. 5. כיצד להחדיר את גורמי השעתוק אל תוך התאים בצורה בטוחה ויעילה. 6. האם קיימים גורמי שיעתוק שהפעלתם מאפסת את הגיל הביולוגי מבלי למחוק את זהות התא. התחום הזה באמת עדיין צעיר, והתשובות לשאלות האלה יכריעו את עתידו.

לסיום, אני רוצה לדון בהשפעה של הגילויים האלה על תעשיית הביוטק. התגליות נערמות בקצב מסחרר ולכן רבים אינם מתמהמהים וממהרים לקפוץ על עגלת הרפרוגרמינג למרות השאלות הרבות שנותרו עדיין ברמת המדע הבסיסי. לאחרונה דווח כי לא פחות משלושה מיליארד דולר הושקעו ב-Altos Labs, חברה מסחרית בעלת פאנל מרשים של מומחים שמתכוונת ליישם שיטות של רפרוגרמינג כטיפול רג'ובנטיבי. אלטוס היא אחת מלפחות 10 חברות, שרובן ממוקמות בקליפורניה, שזו המטרה המוצהרת שלהן [30]. יתכן שגם קאליקו הולכת בכיוון הזה, והראיה לכך היא המאמר שלהם שציינתי קודם. אפשר לומר שהתחום די מתפוצץ. נראה שהפרדיגמה של רפרוגרמינג דוחקת הצידה את המתחרות, קרי סנוליטיקה ועירוי דם צעיר. השיטה הותיקה ביותר לנגוד את תהליך ההזדקנות, הגבלה קלורית, והתכשירים השונים שמחקים הגבלה קלורית, נראים עכשיו פחות אטרקטיביים מפני שהם רק יעכבו את תהליך ההזדקנות ולא יסבו אותו לאחור. אפשר להבין את זה, הרי עיכוב ההזדקנות כבר לא יעזור לרוב המיליארדרים של עמק הסיליקון. מצד שני, תכשירים מדמי הגבלה קלורית כמו מטפורמין כבר קרובים יותר למדף, וקשה להאמין שנדלג על השלב הזה ונקפוץ ישר לרפרוגרמינג.

מקורות

9 סימני ההיכר של ההזדקנות

פורסם בתאריך אוקטובר 31, 2020 על ידי tomerlan

להגיב

לפי התיאוריה המקובלת ביותר, הזדקנות היא תוצאה של הצטברות נזקים מיקרוסקופיים בגוף, בתוך ומחוץ לתאים, באופן שפוגע בתפקוד של רקמות ואיברים. למרות שהתהליכים והמבנים בהם חלים נזקים קשורים אחד בשני, ישנה חשיבות גדולה לסיווג שלהם לפי סכמה מוסכמת. סכמה כזאת תהווה מסגרת שתאפשר לקהילה המדעית לדון בתוצאות של מחקרים שונים ולפרש אותן ואת היחסים ביניהן. בשנת 2013 התפרסם בכתב העת היוקרתי Cell מחקר ספרותי מקיף [1] שנערך על ידי קבוצה של חוקרים בולטים במטרה לייצר מסגרת כזאת. במאמר, שהתפרסם תחת הכותרת The hallmarks of aging, החוקרים תיארו 9 "סימני היכר" (תרגום שלי למילה hallmarks) של הזדקנות ביונקים (בהשראת המאמר משנת 2000 The hallmarks of cancer שזכה להצלחה רבה [2], ובו מתוארים 6 גורמים של סרטן). בתור סימני היכר הם החשיבו רק שינויים תלויי-גיל שענו על 3 תנאים: 1. הם מופיעים בהזדקנות נורמלית; 2. הגברה שלהם בניסוי מאיצה את ההזדקנות; 3. צמצום שלהם בניסוי מאט את ההזדקנות ומאריך את משך החיים.

נכון לספטמבר 2021, המאמר צוטט יותר מ-8,000 פעמים, והוא נחשב לאבן דרך בביוגרונטולוגיה. מעבר לזה שהוא מהווה סקירה מוצלחת של התחום כולו, הוא מאפשר לכל מדען למקם את עצמו על מפת הדרכים של הביוגרונטולוגיה. כמעט כל הרצאה מדעית על מחקר בהזדקנות נפתחת בהתייחסות למאמר הזה, ושיוך של המחקר לאחת מ-9 הזרועות.

המאמר עצמו הוא עמוס, טכני ויבש, ולא נגיש להדיוטות. בפוסט הזה אני מנסה לתאר בקצרה את כל 9 סימני ההיכר של ההזדקנות בליווי הסבר של המושגים הביולוגיים הבסיסיים. האיורים באדיבות ויקיפדיה.

אי-יציבות גנומית

"גנום" הוא כינוי לכלל המידע הגנטי של האורגניזם, שהוא גם החומר התורשתי, כלומר שאנחנו מעבירים אותו לצאצאים שלנו. מידע גנטי מקודד במולקולת דנא (DNA), שבנויה משני גדילים ארוכים מאוד שמורכבים מיחידות חוזרות שנקראות חומצות גרעין, וכרוכים ביחד במבנה של סליל כפול. יש 4 סוגים של חומצות גרעין (שנקראות בקיצור C, G, A, ו-T), ולכן הקוד הגנטי הוא כמו מחרוזת ארוכה שבנויה מ-4 אותיות. שני הגדילים בסליל משלימים אחד את השני ומכילים בעצם את אותו מידע, כיוון שכל חומצת גרעין בסליל אחד נקשרת עם בת הזוג שלה בסליל השני (C תמיד הולכת עם G וA תמיד הולכת עם T).

מימין, קטע קצר ממולקולת דנא ו-4 חומצות הגרעין. משמאל, מולקולת רנא (יוסבר בהמשך). מתוך הערך חומצת גרעין בויקיפדיה.

בבני אדם, מדובר במחרוזת באורך 3 מיליארד תווים! כל תא בגוף מכיל עותק אחד של מולקולת דנא, שמקופל וארוז ביחידות שנקראות כרומוזומים (לבני אדם יש 46 כרומוזומים). האריזה הקומפקטית מאפשרת למולקולת הדנא שאורכה הכולל כשני מטר (בבני אדם), להתאים אל תוך גרעין התא שגודלו מיקרומטרים אחדים (מכאן השם חומצות גרעין, אם כי בחיידקים למשל יש דנא אבל אין גרעין תא).

הדנא (ביחד עם קלטים מהסביבה) קובע את התכונות של האורגניזם. כל אורגניזם רב-תאי מתחיל את החיים כתא בודד (ביצית מופרית) ומתפתח על בסיס הוראות שמקודדת בדנא של התא הזה. בהתאם להוראות האלה התא מתחלק שוב ושוב וכך נבנים כל האיברים והמערכות של הגוף. כלומר הדנא משמש כתוכנית בנייה. גם לאחר ההתפתחות, באורגניזם הבוגר, הדנא ממשיך לשמש כדי לתאם את הפעילות הפנימית של כל התאים. מרכיבים שונים בתא "קוראים" את ההוראות בדנא, ומייצרים חלבונים בהתאם להוראות האלה. החלבונים מבצעים את כל המשימות הביולוגית – חלוקת תא, נשימה תאית, מטבוליזם וכו' וכו'.

בכל תא בגוף יש עותק זהה של מולקולת דנא, והיא מהווה את ספר ההוראות של התא. לכן, פגיעה בדנא יכולה לשנות את הפעילות של התא. כאן טמון פוטנציאל לנזק שיכול להיות חלק מתהליך ההזדקנות. הדנא ניזוק באופן תדיר על ידי גורמים חיצוניים ופנימיים. למשל, כשהתא מתחלק יש חלבונים שמשכפלים את הדנא (כדי ליצור עוד עותק שלו – אחד לכל תא). התהליך הזה הוא לא מושלם והעותק המשוכפל יכול להיות שונה במקצת מהעותק המקורי, כלומר בחלק מחומצות הגרעין. חומצת הגרעין במיקום מסויים ברצף הדנא החדש יכולה להשתנות מ-C ל-A, למשל, או אפילו להיות חסרה ברצף החדש (כמו לשמוט אות בספר). זה נקרא מוטציה. תוצאה אפשרית של מוטציה היא שינוי בחלבון או בחלבונים שהתא מייצר, ולכן שינוי בתפקוד שלו. בנוסף יכולות לקרות "תאונות" כימיות בתוך התא (למשל חמצון), שבמהלכן מולקולת הדנא נשברת. גם גורמים חיצוניים כמו קרינת UV מהשמש יכולים לשבור את הדנא. התא מצוייד בשלל מנגנונים שנועדו לטפל בנזק לדנא, אבל הם לא מושלמים. שבר בדנא שלא מתוקן יכול לעורר תגובת נזק כרונית וגם עשוי לעצור את הבניה של חלבונים מסויימים. תיקון לקוי יכול להוביל למוטציה.

בגלל המרכזיות של דנא בתהליכי החיים, לא קשה להבין למה נזק לדנא (אי-יציבות גנומית) יכול לתרום לתהליך ההזדקנות. ואכן, נזק מצטבר בדנא מקושר עם הזדקנות ביצורים רבים. אצל מספר בעלי חיים עם תוחלת חיים ארוכה במיוחד, כמו החולד העירום, נמדדה השקעה יתרה בתיקון נזקים לדנא. מאידך, תסמונת וורנר, שמשפיעה על 1 מכל 100,000 בני אדם, היא סוג של הזדקנות מואצת (פרוגריה) שנובעת מתיקון לקוי של נזק לדנא.

הצטברות של חלבונים פגומים

התא הוא מפעל של חלבונים, שמסונתזים (נבנים) על בסיס הדנא. לפי הדוגמה (dogma) המרכזית של הביולוגיה המולקולרית, מקטעים של מולקולת הדנא (שנקראים גנים) משמשים כתבנית לסינתזה של חלבונים (בתהליך רב שלבי מורכב שכולל גם סינתזה (שעתוק) של רנא כשלב ביניים). תהליך זה נקרא ביטוי גנים.

תרשים של סינתזת חלבונית. מתוך הערך חלבון בויקיפדיה.

הדנא הוא תוכנית העבודה הביולוגית, והחלבון הוא סוס העבודה. החלבונים מרכיבים את רוב המבנים בתא ומבצעים את רוב התהליכים הביוכימיים בתא. חלבונים הם שרשראות ארוכות של חומצות אמינו. בעוד שיש 4 סוגים של חומצות גרעין, יש 20 סוגים של חומצות אמינו. כדי למלא את התפקיד שלהם, כל חלבון מתקפל למבנה תלת-מימדי ייחודי, בהתאם לרצף חומצות האמינו שמרכיבות אותו. חלבון מקופל הוא בעל צורה מרחבית ייחודית והוא "דביק" בנקודות מסויימות. אפשר לחשוב על חלבון כעל "מפתח" לביצוע של תהליכים תאיים מסויימים.

תהליך הקיפול של החלבון הוא ספונטני ומכיל אלמנט אקראי, ולכן מידי פעם מתקבל חלבון בעל מבנה לא תקין (חלבונים לא תקינים יכולים להיווצר גם כתוצאה של מוטציות בדנא, כאמור). חלבון שלא קיבל את הצורה המרחבית הנכונה לא יכול לבצע את הפעילות המיועדת שלו, כמו שמפתח פגום לא יכול לפתוח כספת. בתא יש מנגנונים שמייצבים חלבונים תקינים ומתקנים או מסלקים חלבונים בלתי תקינים, כך שבין השנים נשמר שיווי משקל. עם ההזדקנות שיווי המשקל הזה מופר, וחלבונים לא תקינים מצטברים כפסולת. לפעמים החלבונים האלה, בשל הפגם שלהם, הם עמידים במיוחד לפירוק. לפעמים הם גם בעלי נטייה ליצור צברים. צברים של חלבונים פגומים מפריעים לפעילות של התא.

מחקרים בחיות הראו כי ירידה ברמות של חלבונים סוככים, שנועדו לסייע בקיפול תקין של חלבונים אחרים, תורמת להזדקנות. כך גם ירידה בפעילות של מערכות פירוק חלבונים פגומים כמו אוטופגיה והליזוזום. בנוסף, הצטברות של חלבונים בלתי תקינים מקושרת עם מחלות הזקנה אלצהיימר, פרקינסון וקטרקט.

התקצרות טלומרים

התקצרות טלומרים היא דוגמא למנגנון הזדקנות שהוא לא בדיוק "נזק אקראי". טלומרים הם חלק ממולקולת הדנא שנמצא בקצה של הכרומוזום, ומכאן שמם (טלוס = קצה ביוונית). כשדנא משתכפל בתהליך חלוקת התא, מנגנון השכפול (דנא פולימראז) "מפספס" את הקצה כיוון שהוא משמש אותו לעגינה. כדי להשלים את הקצה החסר יש צורך באנזים שנקרא טלומראז, שלא מיוצר ברוב התאים הבוגרים בגוף. לכן, עם כל חלוקת תא, הטלומרים בקצות הכרומוזומים מתקצרים.

המידע שמקודד בטלומרים הוא אמנם חסר משמעות גנטית, אבל לטלומרים יש תפקיד חשוב בהגנה על מבנה ויציבות הכרומוזום. הם כמו הפלסטיק בקצה של שרוך שמונע ממנו מלהפרם. כשהטלומרים נשחקים, הכרומוזום מתפרק והתא מפסיק להתחלק. לכן הטלומרים מהווים מעיין "פתיל השהייה" שקובע מתי התא יפסיק להתחלק. תאים שמייצרים טלומראז יכולים להמשיך להתחלק ללא גבול (תאים סרטניים אוהבים לנצל את זה).

בעבר היתה סברה שטלומרים הם קוצב זמן פנימי לא רק לחלוקת התא אלא למשך החיים. הרעיון הזה איבד את אחיזתו כשהתברר שבמינים של בעלי חיים הטלומרים לא מתקצרים אלא מתארכים במשך החיים שלהם, ולמרות זאת הם מזדקנים. אמנם התקצרות טלומרים אינה הגורם הבלעדי להזדקנות, אבל מחקרים הראו קשר בין אורך של טלומרים לתוחלת חיים בעכברים ובבני אדם, ובאמצעות הארכת טלומרים על ידי טלומראז הצליחו להסב לאחור היבטים מסויימים של הזדקנות.

שינויים אפיגנטיים

בתאים מסוגים שונים באותו גוף (כמו תא עין ותא עור) יש את אותו דנא (עד כדי מוטציות שנרכשות במהלך החיים), ובכל זאת הם בעלי מבנה ותפקוד שונים. זאת הודות לאפיגנטיקה (אפי = מעל), מושג שמתייחס לשינויים תורשתיים בתפקוד הגנים שלא כרוכים בשינוי רצף הדנא. השינויים האלה כוללים את אופן הקיפול והאריזה של הדנא. כשתא מתחלק, הוא מוריש לא רק את רצף הדנא שלו אלא גם את אופן הקיפול שלו.

כפי שהסברתי, הדנא ארוז במבנה שנקרא כרומוזום. מה שלא ציינתי זה שהכרומוזום אינו מורכב רק ממולקולת דנא, אלא מולקולת הדנא כרוכה סביב חלבונים הנקראים היסטונים. אופן הקיפול המדוייק נשלט על ידי התווספות והתנתקות של מולקולות מתיל ואצטיל מהדנא וההיסטונים סביבם הוא כרוך. אלה קובעים איזה חלקים בדנא חשופים בכל רגע ורגע, ובהתאם לכך איזה גנים מבוטאים בתא. כלומר, איזה מקטעים בדנא (גנים) ישמשו כהוראות לבנייה של חלבונים (וגם רנא, אבל אני לא נוגע בזה כרגע). כל תא מתאפיין בסט הגנים שהוא מבטא, וזה קובע את התכונות הכלליות שלו (את סוג התא) ובמידה מסויימת גם את המצב שלו בכל רגע נתון (האם הוא מתחלק, נושם, אוכל וכו'). זוהי אפיגנטיקה.

במהלך ההזדקנות חלים שינויים אפיגנטיים בכל תאי הגוף, שמשפיעים על ביטוי גנים. בכל סוג תא מושפע ביטוי של גנים ספציפיים כתוצאה מההזדקנות, אבל בנוסף ישנה תופעה גלובלית של דה-רגולציה של ביטוי הגנים. כלומר, ביטוי הגנים נעשה יותר רועש, או פחות מדוייק. התפקוד הפיזיולוגי של התא קשור לפרופיל ביטוי הגנים שלו, ולכן הוא יכול להנזק עקב השינויים האפיגנטיים.

בניגוד למוטציות (שכרוכות באובדן בלתי-הפיך של מידע), שינויים אפיגנטיים הם הפיכים. מספר מחקרים הראו שרסטורציה של מצב אפיגנטי צעיר נוגדת תהליכי הזדקנות.

שיבוש מנגנוני חישת מזון

מקור ההזנה העיקרי של תאים הוא גלוקוז, סוכר פשוט אותו הם סופגים מהדם. אינסולין הוא הורמון שמופרש מהלבלב כדי לדווח לתאים ברחבי הגוף על רמות הגלוקוז בדם. התאים מודדים את כמות האינסולין בדם באמצעות קולטנים מיוחדים, וככה הם לומדים כמה מזון זמין ישנו. ככל שיותר קולטנים של אינסולין קושרים מולקולות אינסולין, התא חושב שיש יותר אוכל ומתאים את הפעילות שלו. בנוסף לאינסולין, גם הורמון הגדילה IGF-1, שמופרש מהכבד, יכול להקשר לקולטן אינסולין, ולגרור את אותה תגובה של התא. התהליכים התאיים שהקולטן מפעיל נקראים לפיכך “(insulin and IGF-1 signaling (IIS” .

IIS הוא מנגנון שמור מבחינה אבולוציונית, כלומר הוא פועל בצורה דומה ביצורים רבים, החל משמרים חד-תאיים וכלה בפרימאטים. אחד הגילויים החשובים בביוגרונטולוגיה היא חשיבותו של IIS ברגולציה של הזדקנות. דיכוי של IIS מעכב את ההזדקנות ומאריך את משך החיים. כלומר, כשתאים חשים שיש פחות מזון הפעילות שלהם משתנה באופן שמאפשר חיים ארוכים יותר. גילוי התפקיד של המסלול הזה הסביר תופעה שהיתה ידועה במשך שנים רבות, שהגבלה קלורית מאריכה את משך החיים ביצורים שונים. לדוגמא, בעכברי מעבדה, הפחתה של הצריכה הקלורית לכשליש מהצריכה הרגילה (סף הרעב), נותנת בוסט של כ-30% לתוחלת החיים. תוצאות דומות נצפו בשמרים, תולעים, זבובים, ואפילו קופי רזוס.

עם הגיל ישנה ירידה טבעית בפעילות IIS, שנועדה ככל הנראה להגן על הגוף על ידי צמצום של חלוקת תאים ופעילות מטאבולית לנוכח נזק מצטבר. רמות נמוכות מידי של IIS הן קטלניות, ולכן התגובה ההגנתית עשויה להפוך לבסוף למזיקה ולמעשה לעודד הזדקנות.

מלבד ציר הIIS, ישנן שלוש מערכות נוספות של חישת מזון שנחקרות בהקשר של הזדקנות: mTOR, שחשה ברמות של חומצות אמינו בדם, ו-AMPK וסירטואינים, שחשים מצבים של מחסור במזון. מחקרים הראו שדיכוי של mTOR גורר הארכת חיים. אפשר להשיג את האפקט הזה באמצעות רפמיצין (mTOR זה ראשי תיבות של mechanistic Target Of Rapamycin), חומר שמיוצר על ידי החיידק Streptomyces hygroscopius שהתגלה בשנות ה-60 בדגימות אדמה מאיי פסחא. החומר הזה משמש ברפואה כתכשיר אנטי-פטרייתי וכמדכא של מערכת החיסון, והוא מאושר לטיפול במושתלי איברים כדי למנוע דחייה של האיבר. הסגולות של רפמיצין כנוגד הזדקנות עדיין נמצאות תחת חקירה, והן נשקלות מול תופעות הלוואי שלו. ככל הנראה, טיפול ברפמיצין ביחד עם הגבלה קלורית לא נותן יתרון לעומת הגבלה קלורית נטו, ומכאן אפשר ללמוד שדיכוי של רפמיצין הוא חלק מהמנגנון שדרכו פועלת הגבלה קלורית. בעקבות רפמיצין, תכשירים נוספים שמחקים הגבלה קלורית נחקרים כיום כנוגדי הזדקנות.

שני חיישני המזון הנוספים, AMPK וסירטואינים, פועלים בכיוון ההפוך לIIS וmTOR, ומאותתים על מחסור במזון זמין. על כן הגברה שלהם מעכבת את ההזדקנות. ההשפעות מעכבות ההזדקנות של תרופה אנטי-סכרתית בשם מטפורמין כנראה קשורות להפעלה של AMPK. גם סירטואינים ניתן להגביר ללא הגבלה קלורית, בעזרת רסברטרול, חומר שמצוי בכמויות קטנות בקליפות ענבים.

אפשר לומר באופן כללי שזמינות נמוכה של מזון היא נוגדת הזדקנות, בעוד שזמינות גבוהה מעודדת גדילה והזדקנות. זה עולה בקנה אחד עם התיאוריה של Disposable soma, שטוענת שיש שקלול תמורות בין גדילה לבין אריכות ימים.

פגיעה במיטוכונדריה

מיטוכונדריון הוא אברון (אלמנט גדול בתא) שקיים בעותקים רבים (מיטוכונדריה) בתוך תאים איוקריוטים (תאים בעלי גרעין, שמאפיינים יצורים רב-תאיים וחלק מהיצורים החד-תאיים). המיטוכונדריון אחראי על הפקת אנרגיה (תהליך שנקרא גם נשימה תאית), וגם מכיל חלק קטן מהדנא בתא (בנוסף לדנא שנמצא בגרעין התא). בתהליך הנשימה התאית, חמצן (שנצרך בנשימה) מגיב עם פחמן (שנצרך באכילה) כדי לשחרר אנרגיה שמשמשת להנעת כל התהליכים תאיים. אחד מתוצרי הלוואי של התהליך הזה הוא רדיקלי חמצן, שהם מולקולות חמצן בעלות אלקטרון עודף (ולכן טעונות שלילית). רדיקלי חמצן הם ריאקטיביים ביותר מבחינה כימית, כלומר הם נוטים להגיב עם מולקולות אחרות ולשנות אותן. רדיקל חמצן אחד יכול ליצור תגובת שרשרת כימית שמשפיעה על המון מולקולת.

עם ההזדקנות, נוצרים במיטוכונדריה רדיקלי חמצן ביתר. בשל האקטיביות הכימית שלהם, רדיקלי חמצן יכולים לפגוע במעטפת התא או ליצור שברים בדנא, למשל, ומכאן הרעיון שהם גורמים להזדקנות. למשך תקופה קצרה בשנות ה-60 האמינו שהם האחראיים הבלעדיים להזדקנות (ע"ע תיאוריית הרדיקלים החופשיים של ההזדקנות), אבל מאז הצטברו ראיות שסותרות את הרעיון הזה. למשל, בשמרים ותולעים פעילות מוגברת של רדיקלי חמצן מאריכה את משך החיים. ככל הנראה, רדיקלי חמצן מאותתים על קיומו של נזק במטרה להגן על התא, אבל לבסוף נעשים למזיקים בעצמם. לכן רדיקלי חמצן הם חרב פיפיות, דוגמא לפליאוטרופיה אנטגוניסטית.

המיטוכונדריה מעורבים בתהליך הזדקנות גם באופן שלא תלוי ברדיקלי חמצן. היעילות שלהם יורדת עם הגיל כתוצאה של תהליכים שונים כמו מוטציות בדנא המיטוכונדריאלי. הייצור של מיטוכונדריה חדשים בתא פוחת, ומצד שני יש יותר ויותר מיטוכונדריה פגומים שלא סולקו מהתא. מחקרים שונים הראו שהאצת התהליכים האלה מאיצה את ההזדקנות.

מאידך, רמות נמוכות של רעילות במיטוכונדריה מעוררות תגובת פיצוי בעלת השפעה חיובית על תפקוד התא ועל משך חיים. התופעה שנזק מתון הוא בעל השפעה כוללת חיובית נקראת הורמזיס. זהו עקרון הפעולה מאחורי האפקט של אימוני כושר וצום, שפוגעים בגוף בטווח מיידי אבל מטיבים עם הבריאות בטווח הארוך. קיימת השערה שההשפעות האלה מתווכות על ידי המיטוכונדיה.

הזדקנות תאית (cellular senescence)

הגוף נמצא בתהליך תמידי של התחדשות תאים. בתהליך הזה, תאים שצברו נזק אקוטי מתאבדים (בתהליך שנקרא אפופטוזה), ותאים אחרים מתחלקים כדי לתפוס את מקומם. במצבים מסויימים, התא הפגוע לא מתאבד אלא פוסק מלהתחלק כדי לעצור את הפצת הנזק, אבל שומר על פעילות מטאבולית וממשיך למלא את התפקיד הפיזיולוגי שלו. מצב זה נקרא cellular senescence, או בתרגום חופשי לעברית הזדקנות תאית. כדי להמנע מבלבול עם הזדקנות במובן הרחב יותר, נכנה את המצב הזה סנסנס. מעבר לעצירת מחזור התא, סנסנס מאופיין בשינויים במבנה התא ובפרופיל החלבונים שמופרשים ממנו (תאים מפרישים חלבונים, למשל הורמונים וגורמי גדילה, כדי לתקשר עם תאים אחרים, סמוכים וברקמות מרוחקות).

סנסנס זוהה לראשונה בשנות ה-60 בניסויים שנערכו בתרבית תאים, כגבול לפוטנציאל החלוקה של תאי סיב, שחלוקתם נעצרה אחרי מספר קבוע של מחזורים (כ-40). מחקרים מאוחרים יותר גילו שהמנגנון מאחורי עצירת החלוקה הוא התקצרות טלומרים שתוארה לעיל, אבל כיום יודעים שתא יכול להכנס לסנסנס כתגובה לנזק מסוגים שונים, כמו נזק לדנא ושינויים אפיגנטיים. רק תאים סרטניים עוקפים את מנגנון הסנסנס ומתחלקים ללא גבול.

סנסנס חל בתאים ברקמות שונות במהלך החיים, ותאים אלה מסולקים על ידי מערכת החיסון, שמגבילה את הכמות שלהם, ומוחלפים על ידי תאים בריאים. אבל עם הגיל, כתוצאה של עליה בייצור הנזק המיקרוסקופי או החלשות של מערכת החיסון, ישנה הצטברות של תאים סנסנטיים. מאידך, מאגר תאי הגזע הבריאים שאמורים להחליף אותם הולך ומצטמצם, כפי שאסביר בהמשך.

תאים סנסנטיים מפרישים קוקטייל של מולקולות שפוגעות בתפקוד התקין של הרקמה. הקוקטייל הזה כולל גורמים פרו-דלקתיים, גורמי גדילה, ואנזימים שונים שמפרקים חלבונים. אלה נקראים באופן קולקטיבי senescence-associated secretory phenotype או SASP. בגלל ההשפעה השלילית של SASP, ההצטברות של תאים סנסנטיים תורמת לתהליך ההזדקנות. סילוק ממוקד של תאים סנסנטיים, וכן עיכוב של SASP, מעכבים את ההזדקנות ומאריכים את משך החיים בעכברים. לכן ישנו היום מירוץ מדעי לגילוי או פיתוח של תרכיבים שמסלקים תאים סנסנטיים.

כמו מנגנוני חישת נוטריינטים ועקה של רדיקלי חמצן, גם סנסנס הוא מנגנון בעל תפקיד כפול וסותר, בהתאם לתיאוריית הפליאוטרופיה האנטגוניסטית. יש לו תפקיד חיובי בהכלת נזק מיקרוסקופי (למשל מוטציות סרטניות) ומניעה של ההתפשטות שלו, אבל עם הזמן יש הצטברות של תאים כאלה שהיא מזיקה ותורמת להזדקנות.

דילול תאי גזע

בגוף ישנם סוגים שונים של תאים (תאי עור, תאי שריר וכו'), אבל מקור כל התאים האלה בתא אחד שהוא הביצית המופרית (זיגוטה). במהלך ההתפתחות תאים מתחלקים ומתרבים, ורוכשים תכונות שמאפשרות להם למלא את הייעוד שלהם כתאי עור, שריר או אחרים. התהליך בו תאים רוכשים התמחות ספציפית נקרא התמיינות. רוב התאים בגוף הבוגר רכשו התמחות כזאת או אחרת בהתאם לאיבר אליו הם משתייכים, אבל בין התאים האלה, ובתוך נישות מוגנות ברקמה, אפשר למצוא מספר קטן של תאים שהם לא לגמרי ממויינים. הם עדיין יכולים להתמיין לאחד מכמה סוגי תאים (אבל לא לכל הסוגים), וגם להתחלק בחלוקה סימטרית (כלומר להפוך לשני תאים זהים) תוך שמירה על המצב הלא ממויין שמאפיין אותם. הם נקראים תאי גזע בוגרים, להבדיל מתאי גזע עובריים, שהם בעלי פוטנציאל התמיינות ליותר סוגי תא.

תאי גזע הם חיוניים לצורך חידוש הרקמה בהומאוסטזיס (כלומר להחליף תאים שמתים באופן שוטף) ובמקרים של פציעה (טראומה שבה מתים הרבה תאים בבת אחת). עם הגיל, כתוצאה של הנזקים המולקולריים שסקרתי, תאים אלה מתמעטים, נעשים פחות יעילים ופחות פעילים, וממצים את פוטנציאל החלוקה שלהם (נכנסים לסנסנס). כדי לשמר את פוטנציאל חידוש הרקמות שלהם, התאים האלה נמצאים רוב הזמן במצב רדום (quiescence). חוסר יכולת לשמר את המצב הזה מביא לדילול בטרם עת של המאגר. לכן עם ההזדקנות חלה ירידה בהורמונים שמעוררים אותם (כמו INK4a וIGF1). אבל למרות זאת חל דילול הדרגתי של מאגר תאי הגזע הבוגרים שלנו.

לתאי גזע יש השפעה מערכתית (על כלל הגוף). השתלה של תאי גזע מתורם צעיר אל גוף זקן יכולה לשפר את התפקוד של רקמות מרוחקות. מצד שני, תאי הגזע עצמם מושפעים מגורמים מערכתיים, למשל עירוי של דם זקן יכול לפגוע בתפקוד תאי גזע בגוף צעיר. בשל התפקיד שלהם בחידוש הגוף, להשתלה או "הצערה" של תאי גזע יש פוטנציאל טיפולי גדול.

שינויים בתקשורת הבין-תאית

בגוף קיימת רשת מסועפת של תקשורת בין תאית – הורמונלית, נוירונלית, נוירו-הורמונלית ואימונית (חיסונית). תאים מפרישים הורמונים כדי להעביר מסרים זה לזה דרך מערכת הדם. במהלך ההזדקנות הרשת הזאת נפגעת, וזה אחד הגורמים של תהליך ההזדקנות.

מבין מערכות התקשורת הבין-תאיות האלה, הנחקרת ביותר בהקשר של הזדקנות היא מערכת החיסון. ההזדקנות מושפעת ממערכת החיסון בשתי דרכים – על ידי החלשות של מערכת החיסון עצמה, כלומר הזדקנות של תאי החיסון, ועל ידי הפעלת יתר כרונית של מערכת החיסון (דלקת כרונית).

דלקת היא מצב שבו יש ייצור מוגבר של מולקולות מיוחדות, קרי ציטוקינים, כמוקינים ואינטרפרונים, על ידי תאים שונים, שנישאות בדם ומגייסות ומפעילות את תאי מערכת החיסון. היא נוצרת לרוב במצבים של זיהום או פציעה. הזדקנות מאופיינת בדלקתיות כרונית מתונה המכונה inflammaging. כלומר, בכל הרקמות בגוף אפשר למצוא בזקנה יותר מהמולקולות האלה, וגם יותר תאים של מערכת לחיסון שחודרים לרקמות בשל המולקולות האלה. דלקת כרונית פוגעת בתפקוד של תאי גזע ברקמות שונות, וגם מעורבת במחלות זקנה כמו סכרת סוג 2, השמנת יתר וטרשת עורקים. תכשירים מעכבי דלקתיות, כמו אספירין, מאריכים את משך החיים בעכברים.

כאמור, הזדקנות מאופיינת גם בהיחלשות כללית של מערכת החיסון, המכונה immunosenescence. החלשות של מערכת החיסון הופכת אותנו לפגיעים יותר לפתוגנים (למשל וירוס הקורונה), ומובילה להצטברות של פתוגנים שונים. בנוסף, מערכת החיסון אחראית על סילוק של תאים סנסנטיים, ולכן ירידה ביעילות שלה עשויה לתרום להצטברות של תאים אלה במהלך ההזדקנות.

9 הגורמים של ההזדקנות נחלקים ל-3 רמות. ארבעת הראשונים, קרי אי-יציבות גנומית, שינויים אפיגנטיים, הצטברות של חלבונים פגומים, והתקצרות טלומרים, מהווים את הצורה הבסיסית ביותר של נזק מולקולרי מצטבר. השלושה הבאים, קרי פגיעה במיטוכונדריה, הזדקנות תאית (סנסנס), ושיבוש מנגנוני חישת נוטריינטים, הם מנגנונים שנועדו להתמודד עם נזק ועקה, אבל גורמים נזק בעצמם כשהם נעשים כרוניים (גורמים ביולוגיים בעלי השפעות מנוגדות כתלות בהקשר נקראים פליאוטרופיים). שני הגורמים האחרונים, דילול של תאי גזע ושינויים בתקשורות הבין-תאית, הם ביטוי גבוה יותר של נזק, שמשפיע ישירות על הומאוסטזיס ותפקוד הרקמות.

יחסי הגומלין בין 9 הגורמים הללו, ותהליכים נוספים בגוף, הם מורכבים ביותר ועדיין לא מפוענחים לחלוטין. יחד עם זאת, ב-7 השנים מאז פרסום המאמר התמונה הכללית לא השתנתה מהותית, מה שיכול להעיד על השלמות שלה.

גַּ֚ם מֵעֵ֣ץ הַֽחַיִּ֔ים

למה מזדקנים | איך אולי נעצור את זה | האם זה כדאי

תגית: תאי גזע

רפרוגרמינג תאי חלקי

מקורות

9 סימני ההיכר של ההזדקנות

אי-יציבות גנומית

הצטברות של חלבונים פגומים

התקצרות טלומרים

שינויים אפיגנטיים

שיבוש מנגנוני חישת מזון

פגיעה במיטוכונדריה

הזדקנות תאית (cellular senescence)

דילול תאי גזע

שינויים בתקשורת הבין-תאית

מקורות