אלף דרכים למות. מזקנה.

כולם יודעים שכלב מזדקן מהר יותר מאדם, ושאדם מזדקן מהר יותר מצב, שמזדקן מהר יותר מעץ. אבל האם הזדקנות שלהם דומה, וההבדל הוא רק בקצב שלה? והאם יש יצורים שלא מזדקנים בכלל? מחקרים במינים שונים חושפים מגוון עצום של דפוסי הזדקנות, ומגלים שהזדקנות היא לא אוניברסלית כפי שנהוג לחשוב. דפוס ההזדקנות שמאפיין בני אדם הוא שכיח בקרב יונקים, אבל יש יצורים שמזדקנים מהר יותר, לאט יותר, כאלה שלא מזדקנים בכלל, ואפילו כאלה שמזדקנים הפוך! בנוסף קיים גם מרכיב אינדיבידואלי בהזדקנות, ולכן אנשים שונים חולים במחלות זקנה שונות בזמנים שונים.

כיוון שמוות הוא התוצאה הסופית של ההזדקנות, וכיוון שקל מאוד למדוד מוות (בניגוד למדידה ישירה של הזדקנות, עוד נשוב לזה), השוואה של דפוסי הזדקנות בין אוכלוסיות ויצורים שונים מתבססת לרוב על השוואה של דפוסי תמותה. הזדקנות של אוכלוסיה כרוכה בגידול הדרגתי בשיעור התמותה, שמוגדר כיחס בין מספר המתים לגודל האוכלוסיה בפרק זמן של שנה:

Mortality\: rate = \frac{deaths}{population\: size*year}

המשמעות של גידול בשיעור התמותה היא שיחסית לגודל האוכלוסיה, יותר אנשים מתים בין גיל 80 לגיל 81, מאשר בין גיל 30 לגיל 31.

שיעור תמותה ניתן למדוד רק ברמת האוכלוסיה, ולא ברמת הפרט. ברמת הפרט, גידול בשיעור התמותה מתורגם לגידול בסיכוי התמותה. לאדם בן 80 יש סיכוי גבוה יותר למות עד גיל 81, מאשר הסיכוי שיש לאדם בן 30 למות עד גיל 31. שימו לב – סיכוי תמותה הוא לא הסיכוי למות עד גיל מסויים, שהוא סיכוי מצטבר ולכן הוא תמיד גדל (ברור יש יותר סיכוי למות עד גיל 80 מאשר עד גיל 70, כי השני כלול בתוך הראשון), אלא סיכוי למות בשנה הקרובה.

עקומת התמותה מתארת את השינוי בסיכוי התמותה כתלות בגיל. עקומת תמותה אנושית (בסקאלה לוגריתמית) נראית כך:

מתוך הערך Gompertz–Makeham law of mortality בויקיפדיה.

כפי שאפשר לראות, סיכוי התמותה קטן במהלך הינקות, שהיא תקופה שבה אנו פגיעים במיוחד, ואז גדל בהתמדה עד סוף החיים. החל מגיל 30 בערך העקומה מתוארת היטב על ידי פונקציית גומפרץ (Gompertz), על שם בנג'מין גומפרץ:

Chance\: of\: death\: per\: year\: (Age)\: =\: M_{0}e^{G*Age}

בגלל ההתאמה של פונקציית גומפרץ לעקומת תמותה של מינים רבים נתבע המונח חוק גומפרץ, אבל חשוב להבין שזהו חוק אמפירי בעל תחום חלות מוגבל שלא מהווה עקרון ביולוגי בסיסי.

פונקציה מהצורה של גומפרץ מתארת גידול מעריכי (כמו קצב התפשטות של מגיפה). משתנה שגדל בצורה מעריכית מכפיל את ערכו כל פרק זמן מסויים, ללא קשר לערך ההתחלתי שלו. לפי מדידות שנעשו באוכלוסיות אנושיות שונות, פרק הזמן הזה הינו 8 שנים (זה מה שמייצג הפרמטר G בנוסחא, שערכו 0.085 ביחידות של 1 חלקי שנה). המשמעות של זה היא שכל 8 שנים סיכוי התמותה גדל פי 2. בגיל 30 סיכוי התמותה הוא M0, בגיל 38 הוא 2M0 וכן הלאה עד גיל 80 שבו סיכוי התמותה שווה ל76M0.

קיימת מחלוקת האם חוק גומפרץ מתאר היטב את דפוסי התמותה של בני אדם אחרי גיל 85 (ושל יונקים אחרים בגיל זקנה מקביל). הטענה המקובלת היא שבגילאים האלה קצב התמותה כבר לא גדל בצורה מעריכית אלא בצורה איטית יותר. ההבחנה הזאת הולידה סברה לפיה אנשים שמגיעים לגילאים מופלגים הם אוכלוסיה נבדלת שמזדקנת בצורה שונה. מאידך, יש שטוענים שמדובר בממצא שווא שנובע מטעויות טכניות ומתודולוגיות, ומנתונים לא מדוייקים לגבי אנשים שנולדו בתחילת המאה ה-20 [11]. בגרף המצורף, שמתבסס על נתונים של תמותה בארצות הברית בשנת 2003, בכלל נראה שהתמותה מאיצה לקראת גיל 100.

הקבוע M0 מתאר את סיכוי התמותה ההתחלתי של אדם בוגר (בגיל 30 בערך) לפני שהוא מתחיל לטפס. אם הסיכוי הזה לא היה משתנה עקב ההזדקנות, בני אדם היו חיים בממוצע 1,200 שנים.

הצורה השלמה יותר של חוק גומפרץ כוללת תיקון שהכניס וויליאם מקהם, ונקראת בהתאם חוק גומפרץ-מקהם (Gompertz-Makeham law of mortality):

Chance\: of\: death\: per\: year\: (Age)\: =\: M_{0}e^{G*Age}+\lambda

התיקון שהכניס מקהם, הקבוע \lambda, הוא בלתי-תלוי בגיל ולכן לא מתאר הזדקנות. ואכן שיעור תמותה לא קשור רק להזדקנות, אלא גם לגורמים חיצוניים שונים. הירידה שחלה בשיעור התמותה האנושי עד שנות ה-50 והכפילה את תוחלת החיים האנושית, קרתה בגלל קיטון של \lambda, ולא בגלל שינוי בקבוע גומפרץ G. המשמעות של זה היא שהשינוי בתוחלת החיים (גיל המוות הממוצע) לא מייצג האטה של קצב ההזדקנות. בניגוד למיתוס, אנשים בעבר לא הזדקנו מהר יותר ונראו זקנים יותר ביחס לגילם, אלא מתו יותר ממחלות (בעיקר זיהומיות ובעיקר בינקות) שהיום אנחנו שורדים הודות לרפואה מתקדמת יותר. גם לפני מאות שנים היו פרטים שהגיעו לגילאים מופלגים, אם היה להם המזל לשרוד או להמנע מאותן מחלות.

חוק גומפרץ חל בעיקר על יונקים. במאמר שהתפרסם בכתב העת Nature בשנת 2013 [1] תוארו ונותחו עקומות התמותה של 46 מינים של בעלי חיים, צמחים ואצות:

מתוך [1].

הקו האדום מייצג את עקומת התמותה שבה דנו. הקו האפור מייצג שרידות, כלומר הפרקציה מהאוכלוסיה שנמצאת בחיים כתלות בגיל. כמובן שהעקומה הזאת תמיד יורדת, כי אף אחד שמת לא חוזר לחיים. הקו הכחול מייצג פוריות. אפשר לראות שבקרב יונקים יש תיאום בין ירידה בפוריות לעליה בתמותה, שכנראה משקף את אדישותו של תהליך האבולוציה לגורלנו לאחר תקופת הפריון והורשת הגנים שלנו (רעיון שאדון בו בפוסט על אבולוציה של ההזדקנות). 

בשורה העליונה משמאל אפשר למצוא את עקומת התמותה האנושית (כאן בסקאלה לינארית, בניגוד לגרף הקודם) שמציגה עליה מעריכית. היונקים האחרים (בצהוב) מראים דפוס דומה. אבל מה קורה בשורה לפני האחרונה? בשורה הזאת עקומות התמותה שטוחות. המשמעות של עקומה שטוחה היא קצב תמותה קבוע. הזדקנות מוגדרת כירידה בתפקוד, וירידה בתפקוד בהכרח גוררת בסופו של דבר עליה בשיעור התמותה. לכן אפשר להסיק שיצורים שעקומת התמותה שלהם שטוחה אינם מזדקנים! התופעה של שיעור תמותה שאינו עולה עם הגיל (ופוריות שאינה דועכת) מוכרת בשם Negligible senescence, או "הזדקנות זניחה".

חשוב להבין שהזדקנות זניחה לא שקולה לאימורטליות. אמנם סיכוי התמותה לא גדל, אבל כיוון שהוא מלכתחילה גדול מאפס יש תמיד תמותה, ואפשר לראות שקו השרידות האפור יורד. יחד עם זאת, כמה מהמינים בעלי הזדקנות זניחה (שאינם מופיעים באיור) הם שיאני אריכות ימים. למשל, פרט של צדפה מהמין ocean quahog (Arctica islandica) הגיע לגיל 507 לפי הערכות. משך חייו של קיפוד הים האדום (Strongylocentrotus franciscanus) נאמד בכ200 שנה ולובסטרים חצו את קו ה100 שנים. בקרב החולייתנים ראויים לציון צב סגיר מזרחי (Terrapene carolina carolina) (138), צב היבשה הענק מאיי סיישל (Aldabrachelys gigantea) (255), דגים ממשפחת החדקניים (Acipenseridae) (100 שנה) והורודניים (Sebastidae) (200 שנה) [2]. החולייתן שמחזיק בשיא אריכות הימים הוא הישנונן הגרינלנדי (Somniosus microcephalus), כריש שחי באזור הארקטי של האוקיינוס האטלנטי. גילו של הפרט הזקן ביותר הוערך לפי שיטות רדיומטריות (שמתבססות על קצב דעיכה של פחמן 14) בכ400 שנים [3]. לא קיים מידע על קצב ההזדקנות של הישנונן הגרינלנדי ולכן אי אפשר לקבוע אם הוא בעל הזדקנות זניחה.

Scientists Determine Greenland Shark To Be Longest Living Vertebrate With  Lifespan Up to 400 Years | Greenland shark, Shark, Vertebrates
תמונת השער של גליון המגזין Science בו התפרסם המאמר על קביעת גיל הכריש הגרינלנדי.

קיימת מחלוקת שמא הזדקנות זניחה היא רק מראית עין הנובע ממחסור בנתונים. אולי ההזדקנות של היצורים האלה מתחילה להתבטא בגילאים מאוד מאוחרים שאין לגביהם נתונים? במשך שנים חשבו שהצבגון המצוייר (Chrysemys picta) לא מזדקן, אבל מחקר אורכי שעקב אחרי אוכלוסיה טבעית בצפון-מערב אילנוי שבארצות הברית הראה ירידה בפריון ועליה בתמותה שלהם כתלות בגיל [9]. בעל החיים שקיימת ההסכמה הרחבה ביותר לגביי ההזדקנות הזניחה שלה היא ההידרה (Hydra), בעל חיים שמשתייך למשפחת הצורבים (Cnidaria) (באיור 1 – שורה שניה מלמטה, שניה משמאל). 

מתוך הערך "הידרה" בויקיפדיה.

מדובר ביצור גלילי באורך 1 ס"מ שחי במים מתוקים. ההידרה קרויה על שם מפלצת מהמיתולוגיה היוונית, כיוון שבדומה למפלצת הזאת היא ניחנה ביכולת רגנרציה (חידוש) גבוהה, שמאפשרת לה להצמיח מחדש זרועות שנגדעו. עקומת התמותה של ההידרה שטוחה לגמרי.

בשורה התחתונה באיור מוצגת תופעה אפילו יותר מדהימה מהזדקנות זניחה. עקומות תמותה יורדות – ההפך מהזדקנות! אבל אולי זה לא צריך להפתיע אותנו כל כך. כולם יודעים שעצים חיים אלפי שנים, וגם שעצים זקנים מאוד הם גדולים מאוד. העצים הזקנים ביותר הידועים ("עצי מתושלח") הם עצי אורן ממין bristlecone pine (מהמשפחה Pinaceae) מקליפורניה שגילם נאמד בכ-5,000 שנים.

מתוך הערך Bristlecone pine בויקיפדיה.

ככל שהעץ גדל הוא נעשה חזק ועמיד יותר ולא חלש ושברירי. כך המנגרוב הלבן מהפינה הימנית למטה של האיור, ואולי גם של bristlecone pine, אלא שלגביו אין לנו נתונים מדוייקים. 

את דפוס ההזדקנות המשונה ביותר מציגה Turritopsis dohrnii, מין במחלקת ההידרתים וקרובת משפחה של ההידרה. בתגובה למצבי דחק מסויימים, כגון שינוי טמפרטורה, רעב או פציעה, היא מסוגלת לחזור ממצב בוגר (מדוזה) לשלב התפתחותי מוקדם יותר שנקרא פוליפ ("מדוזה" זה לא רק שם של חיה אלא גם של שלב התפתחותי, בדומה ל"פרפר"). בתהליך הזה הכיפה והזרועות שלה מתנוונים והיא הופכת למעין ציסטה, לפני שהיא נולדת מחדש כפוליפ וממשיכה במחזור החיים הרגיל.

חיה כמו שצריך.

כיוון שטוריטופסיס יכולה לחזור על התהליך הזה שוב ושוב ללא הגבלה, היא חומקת באופן עקרוני מההזדקנות ומהמוות שנלוה אליה. לכן היא מכונה גם "המדוזה בת-האלמוות". לתופעה הזאת אין אח ורע בעולם החי. עקומת התמותה של טוריטופסיס אינה מיוצגת באיור, אבל אפשר לשער שבכל פעם שהיא צועדת אחורה בזמן, סיכויי התמותה יורד בחדות. יש לציין שההתנהגות הזו מעולם לא נצפתה בטבע אלא רק בתנאי מעבדה.

הרעיון של עצים, חסרי-חוליות או אפילו חולייתנים פרימיטיביים שלא מזדקנים הוא יחסית קל לעיכול, אבל מה לגביי יונקים? היונק היחיד שמוכר כבעל הזדקנות זניחה הוא החולד העירום (Naked Mole Rat, Heterocephalus glaber). החולד העירום הוא מין אפריקני של מכרסם שעבר אדפטציה לאורח חיים תת-קרקעי. הוא איבד את חוש הראיה שלו, את תחושת הכאב שלו, את רוב השיערות על גופו (מכאן שמו), והסתגל לרמות החמצן הנמוכות מתחת לאדמה. הוא גם היונק היחיד שמקיים אורח חיים חברתי (Eusociality), כלומר חיים במושבה עם "מלכה" אחת שמתרבה ופועלים שמספקים מזון למושבה (כמו דבורים). 

copyrights Meghan Murphy, Smithsonian National Zoo

החולד העירום מתאפיין גם בהזדקנות הזניחה ועמידות גבוהה מאוד לסרטן. למרות קרבתו המשפחתית והפיזיולוגית לעכבר, שבמקרים נדירים חי יותר מ3.5 שנים, החולד העירום יכול לחיות עד גיל 32 (השיא הרשמי). מחקר מקיף [4] שהתבסס על נתונים היסטורים של יותר מ-3,000 פרטים הראה ששיעור התמותה של החולד העירום אינו גדל לפחות עד גיל 11,000 ימים (כ-30 שנים), שלאחריו הנתונים דלילים מידי מכדי לקבוע.

מתוך [4]. סיכוי התמותה של החולד העירום (ציר Y) כתלות בזמן (ציר X). 

החולד העירום פיתח משך חיים ארוך במיוחד כאדפטציה לחיים התת-קרקעיים, שהם מוגנים מטורפים (כשטורפים אותך בגיל שנה בממוצע, זה לא משנה אם יכולת לחיות שנתיים או עשרים שנים). בקיצון השני, יש מין של דג שפיתח משך חיים קצר במיוחד כאדפטציה לבית הגידול הייחודי שלו – בריכות עונתיות. הקיליפיש האפריקני (turquoise killifish, Nothobranchius furzeri) חי בבוצואנה, באזורים של אקלים חצי-יבש שמתאפיין בעונות גשומות קצרות. כיוון שהבריכות שמתמלאות בעונת הגשמים מתייבשות במהרה, כל מחזור החיים של הדג נדחס לתקופה של כחצי שנה. בתקופה הקצרה הזאת הדג מספיק להגיע לבגרות מינית (תוך 3-4 שבועות), להתרבות ואז להזדקן בצורה סטריאוטיפית, תוך אובדן הדרגתי של תפקודים שונים.

מתוך [5]. רוכשים מראה זקן בתוך חצי שנה בלבד.

הביצים של הקיליפיש יכולות לשרוד במשך חודשים ואפילו שנים בתנאי יובש כשהן נתונות בהשהייה (diapause), ובוקעות רק עם תחילת הגשמים והצפת הבריכה. שרידות הביצים היא נושא מעניין בפני עצמו.

מתוך [6]. מחזור החיים של הקיליפיש.

כיוון שהקיליפיש חולק מאפיינים רבים של הזדקנות עם בני אדם, כמו אובדן ראיה, ירידה במוביליות, ירידה ביכולת הלמידה, ואפילו סיכון גובר לסרטן, ובזכות תוחלת החיים הקצרה שלו, הוא משמש מודל מעבדה נוח לחקר הזדקנות בחולייתנים. לשם השוואה, עכבר מעבדה, שהוא חיית המעבדה הפופולרית ביותר, חי בממוצע 2-3 שנים, כך שלחקור הזדקנות בקיליפיש זה הרבה יותר מהיר מאשר בעכברים. בעבר הקיליפיש נחשב לחולייתן בעל תוחלת החיים הקצרה ביותר, אבל הוא נדחק מהמקום הראשון על ידי הגובי הגמדי הגמדי (Dwarf pygmy goby, Pandaka pygmaea), דג שוניות באורך של 1 סנטימטר (לכן "גמדי" אחד בשם שלו לא הספיק) שחי בממוצע 8 שבועות [10].

בני אדם הם בעלי משך חיים מכובד ביותר ביחס ליונקים, עם תוחלת שנושקת ל-80 שנים במדינות מתועשות. משך החיים המקסימלי הושג על ידי ג'ין קלמנט הצרפתייה, שנפטרה בגיל 122, והיא האדם היחיד בהיסטוריה המתועדת שחצה את קו ה120. בגלל פער משמעותי של 4 שנים לעומת מקום שני, התעוררו ספקות בנוגע לאמינות של הרקורד.

Jeanne-Calment-1996.jpg
מתוך הערך Jeanne Calment בויקיפדיה.

בקרב היונקים, רק הבלנה הגרינלנדית (Balaena mysticetus), מין של לווייתן מזיפות, מתועדת כבעלת משך חיים מקסימלי ארוך יותר מבני אדם. לפי הערכות שונות, שמתבססות על ניתוחים גנטיים וכימיים, וכן על צלצל בן 120 שנה שנמצא נעוץ בגופו של פרט שניצוד באלסקה, המין הזה יכול לחיות 200 שנה ויותר. במקום שלישי בין היונקים אפשר למצוא את מיני הפיל. בשתי הדוגמאות מדובר בבעלי חיים גדולי מימדים, והן נופלות תחת דפוס ידוע. יש מתאם חיובי בין המימדים הפיזיים לבין משך חיים ביצורים שונים. בגרף למטה הנקודות מייצגות מינים שונים של יונקים וציפורים [7]:

מתוך [7]. משולש המסה-אריכות ימים.

אפשר להבחין במתאם בקלות, וגם בכמה חריגים, למשל החולד העירום, העטלף ובני אדם, שחיים יותר זמן ממינים אחרים בעלי מסה דומה. עובדה מעניינת היא שבין פרטים של אותו מין יש מגמה הפוכה – מתאם שלילי בין מימדים פיזיים לבין משך חיים. גזעים גדולים של כלבים חיים פחות זמן מגזעים קטנים, ואנשים גבוהים חיים בממוצע פחות זמן מאנשים נמוכים.

לא בכדי הדיון התמקד ביצורים רב-תאיים. רוב היצורים החד-תאיים, כמו חיידקים, מתרבים בחלוקה סימטרית, ולכן אימורטליות היא הכרחית לשם המשכיות השושלת שלהם. בשלבים מוקדמים של האבולוציה כל היצורים היו חד-תאיים, ולא היתה הזדקנות. עם הופעתה של הרבייה המינית, התאפשרה לראשונה הזדקנות באינדיווידואלים מבלי לסכן את גורל המין כולו, כל עוד הצאצאים לא ירשו אותה. שמר האפייה הוא יצור חד תאי שמזדקן עקב חלוקה מיטוטית א-סימטרית. הוא ידוע גם כשמר ההנצה, כיוון שהשמר האם מניצה בנות. שמר האם יכולה להתחלק 26 פעמים לפני שהיא מתה, כשבכל מחזור חלוקה הניצן משאיר צלקת. למרות השוני הביולוגי לעומת בני אדם, השמר משמש במשך שנים רבות לחקר תהליכים בסיסיים של הזדקנות.

Yeast - Wikipedia
מתוך הערך "שמר האפייה" בויקיפדה. אפשר לראות שתי הנצות.

אפשר לנסח את השאלות הבסיסיות ביותר של הביוגרונטולוגיה במונחים השוואתיים. מה גורם לכלב להזדקן מהר יותר מאדם? ולמה האבולוציה העדיפה שהוא יזדקן מהר יותר? ביוגרונטולוגיה השוואתית מנסה לענות על השאלות אלה על ידי השוואה בין אורגניזמים שונים – הגנטיקה והאפיגנטיקה שלהם, כדי להבין את הגורמים המכניסטיים; הפילוגנטיקה שלהם, אורחות החיים שלהם, היסטוריית החיים שלהם, והאינטראקציה שלהם עם הסביבה, כדי ללמוד על האבולוציה של ההזדקנות.

מקורות:

[1] Jones, Owen R., et al. "Diversity of ageing across the tree of life." Nature 505.7482 (2014): 169-173.

[2] AnAge database.

[3] Nielsen, Julius, et al. "Eye lens radiocarbon reveals centuries of longevity in the Greenland shark (Somniosus microcephalus)." Science 353.6300 (2016): 702-704.

[4] Ruby, J. Graham, Megan Smith, and Rochelle Buffenstein. "Naked mole-rat mortality rates defy Gompertzian laws by not increasing with age." elife 7 (2018): e31157.

[5] Ram, Jeffrey L., and P. Michael Conn, eds. Conn's Handbook of Models for Human Aging. Academic Press, 2018. Chapter 28 – The Short-Lived African Turquoise Killifish (Nothobranchius furzeri): A New Model System for Research on Aging.

[6] Valenzano, Dario Riccardo, et al. "The African turquoise killifish genome provides insights into evolution and genetic architecture of lifespan." Cell 163.6 (2015): 1539-1554.

[7] Szekely, Pablo, et al. "The mass-longevity triangle: Pareto optimality and the geometry of life-history trait space." PLoS computational biology 11.10 (2015).

[8] Abegglen, Lisa M., et al. "Potential mechanisms for cancer resistance in elephants and comparative cellular response to DNA damage in humans." Jama 314.17 (2015): 1850-1860.

[9] Warner, Daniel A., et al. "Decades of field data reveal that turtles senesce in the wild." Proceedings of the National Academy of Sciences 113.23 (2016): 6502-6507.

[10] Depczynski, Martial, and David R. Bellwood. "Shortest recorded vertebrate lifespan found in a coral reef fish." Current Biology 15.8 (2005): R288-R289.

[11] Gavrilov, Leonid A., and Natalia S. Gavrilova. "Mortality measurement at advanced ages: a study of the Social Security Administration Death Master File." North American actuarial journal 15.3 (2011): 432-447.