רפרוגרמינג תאי חלקי

בשנת 2016 חיפשתי מעבדה לעשות בה דוקטורט, ואחת השאלות הגדולות שעמדו בפני היתה באיזה תחום להתמקד. ביוגרונטולוגיה היא שדה מחקר רחב עם הרבה היבטים וכיווני חקירה. באותה שנה התפרסם בנייצ'ר המאמר המפורסם של יאן ואן דורסן על סילוק של תאים סנסנטיים בעכברים מזן בר [1], וגם הפרדיגמה של החלפת דם קיבלה תנופה משמעותית [2]. אבל המאמר שהכי עניין אותי התפרסם בג'ורנל Cell ועסק במה שנקרא cellular reprogramming ("תכנות מחדש" של תאים, להלן רפרוגרמינג) בתוך גוף חי (in vivo) [3]. במאמר הזה הראו חוקרים ממעבדתו של חואן קרלוס אספינוזה בלמונטה ממכון סאלק, שרפרוגרמינג לא רק מצעיר תאים בתרבית (דבר שהיה ידוע זה מכבר), אלא גם מצעיר ומאריך את משך החיים של עכברים כשהוא מתבצע בתוך גוף חי. זה היה מלהיב במיוחד כיוון שזו טכנולוגיה שאם היא עובדת אז היא ממש gamechanger, עם פוטנציאל להשיב את הנעורים לעצמות הזדקנות שלי (שאז כבר נשקו ל-30). למרות ההתלהבות הרבה לא הסתייע לי לחקור את התחום הזה בדוקטורט, אבל הטכנולוגיה הזאת נותרה התקווה הגדולה ביותר שלי לנעוריי עד. בשנה האחרונה התפרסמו עוד כמה מחקרים מבטיחים בנושא הזה, ובעקבותם כמה וכמה כתבות צהובות. בנוסף הנושא זוכה לתשומת לב הולכת וגוברת מצד משקיעים (בולט ביניהם ג'ף בזוס), כך שזה מאוד timely לכתוב על זה דווקא עכשיו.

אז מה זה רפרוגרמינג? כדי לענות על זה צריך להכיר כמה מושגים. התמיינות היא התהליך בו תא גזע מתבגר ורוחש התמחות/זהות, כלומר הוא הופך לתא מסוג מסויים כמו תא עור או תא שריר. התמיינות מתרחשת במהלך ההתפתחות העוברית אבל גם בבגרות. בתהליך ההתפתחות העוברית, הזיגוטה (תוצר ההפריה של ביצית על ידי זרע), מתחלקת שוב ושוב והעותקים שלה מתמיינים בהדרגה לסוגי תא שונים שמרכיבים את הרקמות והאיברים השונים בגוף. פוטנטיות תאית היא פוטנציאל ההתמיינות של תא גזע לתאים מסוגים שונים. תאי גזע שמתמיינים במהלך ההתפתחות מאבדים בהדרגה (תוך מעבר בשלבי ביניים) את הפוטנטיות שלהם.

תאי גזע עובריים מול תאי גזע בוגרים (סומטיים). מתוך [4].

התמיינות היא תהליך חד-כיווני בו התא "מתחייב" להחלטה שלו. תא שהתמיין לתא עור לא יוכל להתמיין לתא שריר או לתא עצם וכו'. גם פוטנציאל החלוקה של תא בוגר הוא מוגבל, כלומר הוא יכול להתחלק מספר פעמים וזהו לפני שהוא מת. תאים שמשמרים את הפוטנטיות ואת פוטנציאל החלוקה שלהם לאורך החיים נקראים תאי גזע בוגרים, ולרוב הם יכולים להתמיין למספר סוגי תאים אבל לא לכולם. פוטנטיות מלאה (טוטי-פוטנטיות), היכולת להתמיין לכל סוגי התאים, היא בלעדית לזיגוטה. תאי גזע עובריים הם בעלי פלורי-פוטנטיות, כלומר יכולים להתמיין כמעט לכל סוגי התאים. בשנת 2006 הצליחה קבוצת מחקר בראשיתו של שיניה ימאנאקה מאוניברסיטת קיוטו להשרות פלוריפוטנטיות בתא סומטי בוגר [5]. כלומר, לקחת תא שעבר התמיינות (למשל תא עור) ולהפוך אותו בעזרת מניפולציה מולקולרית לתא גזע פלוריפוטנטי בעל יכולת להתמיין לסוגי תאים רבים. לכן רפרוגרמינג נקרא גם induced pluripotency, או פלוריפוטנטיות מושרית, והתאים שמתקבלים בתהליך הזה נקראים תאי גזע עובריים מושרים.

הצוות של ימאנאקה בעצם הצליח להסיג לאחור את תהליך ההתמיינות. הגילוי של רפרוגרמינג תאי היה פורץ דרך וזיכה את ימאנאקה בפרס נובל לרפואה בשנת 2012. לא בלבד שגילוי זה פתח אופקים חדשים לרפואה רגנרטיבית (ע"י יצירת מקור הספקה בלתי נדלה של תאי גזע עמידים לדחייה חיסונית), אלא הוא גם חשף את אחד מסודות החיים. לפני שנבין מהו סוד החיים הזה ואיך זה קשור להזדקנות, נסביר בקצת יותר פרטים איך מתבצע רפרוגרמינג ואיך זה התגלה.

מה שימאנאקה ושות' הראו הוא שביטוי של 4 גורמי שעתוק (גורמי שעתוק הם גנים ששולטים על ביטוי של הרבה גנים אחרים. הסברתי על ביטוי גנים כאן) בתוך התא מוחק את הזכרון האפיגנטי שלו והופך אותו לפלוריפוטנטי. זכרון אפיגנטי הוא כלל השינויים שחלים בחומר התורשתי בתא שאינם כרוכים בשינוי הדנא עצמו (גם על זה הסברתי כאן). הזהות של התא, כתא עור למשל, היא חלק מהזכרון האפיגנטי שלו. 4 גורמי השעתוק שאחראיים על הפעולה הזאת – Oct4 ,Sox2, Klf4, cMyc – ידועים כיום כ"גורמי ימאנאקה", או בראשי תיבות OSKM. מאז התברר שיש שילובים אחרים של גורמי שעתוק שביטויים נותן את אותה התוצאה או תוצאה דומה. בקיצור, רפרוגרמינג = מחיקת הזכרון האפיגנטי בעזרת גורמי שיעתוק.

כדי לגלות את גורמי ימאנאקה, החוקרים השתמשו בטכניקת מעבדה שנקראת העברת גרעין סומטית, שעומדת בבסיסו של תהליך השיבוט האורגניזמי. זהו התהליך בו יוצרים עותק זהה מבחינה גנטית של אורגניזם שלם. ניסוי השיבוט הראשון התבצע בתאים של צפרדע, אבל הניסוי המפורסם ביותר הוא הניסוי משנת 1996 בו שיבטו את הכבשה דולי [6], שהיתה ליונק המשובט הראשון. כדי לשבט את דולי, הוציאו את הגרעין (איפה שרוב הדנא, הוא החומר התורשתי, נמצא) מתוך תא עטין בוגר של כבשה א' והחדירו אותו במקום הגרעין של תא ביצית של כבשה ב' (לחילופין, איחו את התאים בעזר פולס חשמלי). הביצית הזאת הושתלה חזרה ברחם של כבשה ג', שהרתה כבשה (דולי) שהיא זהה מבחינה גנטית לכבשה א' (כי משם לקוח החומר התורשתי).

תהליך השיבוט על ידי העברת גרעין סומטית. מתוך [7].

הזכרון האפיגנטי של התא מקודד כולו בכרומוזומים שבתוך גרעין התא, שנלקח מכבשה א'. הכרומוזומים של כבשה א', שנשא את הזכרון האפיגנטי של תא עטין בוגר, עברו רפרוגרמינג בתוך הביצית של כבשה ב'. בעקבות ההשתלה, הכרומוזום "שכח" שהוא שייך לתא בוגר וחשב שהוא שייך לתא ביצית (מופרית). המשמעות של זה היא שבתוך הציטופלזמה של הביצית של כבשה ב' ישנם גורמים (מולקולות כלשהן) שהשרו רפרוגרמינג בכרומוזום השתול. ימאנאקה זיהה שכאן טמון המפתח להבנה של רפרוגרמינג. בתהליך מפרך של אלימינציה, הצליח הצוות שלו לבודד את ארבעת הגורמים לעיל שהם הכרחיים ומספיקים כדי להשרות רפרוגרמינג לתא גזע פלוריפוטנטי. זה עוקף את הצורך בפרוצדורה המורכבת של העברת גרעין.

ומה הקשר להזדקנות? בניגוד לשמועות שאפפו את המקרה של דולי, כבשים שמגיעות לעולם בתהליך של שיבוט גנטי אינן מראות סימנים של הזדקנות מוקדמת. אי אפשר להבדיל בינן לבין כבשים שנולדו בתהליך טבעי של הפרייה. מכאן שהגיל של הגרעין שתרמה כבשה א', שנלקח מתא סומטי בוגר, עבר איפוס. כלומר, מחיקת הזכרון האפיגנטי מחקה גם את סממני ההזדקנות!

האם הגיל של תא גזע פלוריפוטנטי מושרה מתאפס כפי שקורה עקב העברת גרעין? באחד המחקרים המוקדמים בנושא, בשנת 2011, הצליחו החוקרים להשרות רפרוגרמינג בעזרת גורמי ימאנאקה בתאי סיב שנלקחו מסנטנריאנים (אנשים שעברו את גיל 100) [8]. לאחר מכן, תאי הגזע שהתקבלו מוינו שוב לתאי סיב. החוקרים השוו תאים אלה לתאי סיב שמוינו מתאי גזע עובריים (כלומר צעירים). הם בחנו מספר סממנים של הזדקנות, כמו פרופיל ביטוי הגנים של התאים, עקת חמצון ומורפולוגיה ומטבוליזם של המיטוכונדריה. לא נמצא הבדל מבחינת סממנים של הזדקנות בין תאים שמקורם בסנטנריאנים לבין תאים ממקור עוברי. כלומר, השראת רפרוגרמינג ומיון מחדש הצעירו את התאים הזקנים, לפחות במדדים שהניסוי בחן. בהמשך, השיגו תוצאות דומות אפילו בתאים מסופר-סנטנריאנים (אנשים שעברו את גיל 110) [9].

עכשיו אסביר למה קראתי "סוד החיים". בני אדם יכולים להעמיד צאצאים רק אחרי שהגיעו לבגרות וגם שנים רבות לאחר מכן. בנקודת זמן זאת, הם כבר הזדקנו במידה מסויימת, ואילו הצאצאים שמתפתחים מתאי הרבייה שלהם, הם צעירים לגמרי ובעלי תוחלת חיים זהה לזאת של ההורים. אם זה לא היה ככה, הרי שהשושלת שלנו כולה היתה מזדקנת וגוועת. אפשר לחלק את התאים בגוף לתאי הסומה, שמרכיבים את רוב הגוף והם בני תמותה, ולתאי שורת הנבט, תאי הרביה שמהווים שושלת בת אלמוות. כדי להמנע מהורשה של הזדקנות מדור לדור, תאי שורת הנבט חייבים בעת ההפרייה להפטר מסממני ההזדקנות שהצטברו בהם עד גיל הבגרות. הם מוכרחים לאפס את השעון הביולוגי. הראיות כעת מצביעות על כך שזה מתבצע לפחות באופן חלקי על ידי ביטוי של גורמי ימאנאקה (יתכנו גם תהליכים נוספים לא רק בעת ההפרייה אלא גם בהמשך ההתפתחות העוברית [10]), ולכן אפשר לומר שימאנאקה גילה את אחד מסודות החיים. יתכן שצורות חיים רב-תאיות פרימיטיביות יותר שהן בנות אלמוות, כמו ההידרה, מנצלות גם הן מנגנונים של תאי שורת נבט בתאים הסומטיים שלהן [32].

לסיכום (ביניים), רפרוגרמינג הוא תהליך בו תא סומטי בוגר הופך לתא גזע פלוריפוטנטי על ידי מחיקה של הזכרון האפיגנטי (היפוך של תהליך ההתמיינות). אפשר להשרות רפרוגרמינג בעזרת גורמי ימאנאקה (לא רק). ישנן ראיות לכך שתא שעובר רפרוגרמינג מאבד לא רק את הזהות שלו כתא בוגר (כמו תא עטין), אלא גם את סימני ההזדקנות שהוא צבר. כלומר הגיל של התא מוטבע אפיגנטית, ממש כמו הזהות של התא. התהליך הזה מחקה ככל הנראה את תהליך ההפריה, וזהו מנגנון שיכול להסביר איך נמנעת הורשה של הזדקנות מדור לדור.

מחקרים מאוחרים יותר בחנו את ההשפעה של רפרוגרמינג על סממנים נוספים של הזדקנות. הם הראו התחדשות של טלומרים [11], וגם שיפור של מדדים פונקציונליים בתאים שעברו רפרוגרמינג, כמו יכולת אכלוס מחדש של רקמה פגועה [12]. בנוסף, רפרוגרמינג מאפס את השעון המתילומי [13-17]. השעון המתילומי הוא מדד לגיל ביולוגי שמבוסס על דפוס מתילציית דנא. במתילציית דנא מתווספות קבוצות כימיות הנקראות מתיל למולקולת דנא (ראו כאן). בתהליך ההזדקנות, הדנא נעשה יותר ויותר ממותל. הגרסא הראשונה של השעון המתילומי פותחה על ידי סטיב הורוואת' מ-UCLA בשנת 2013 [13], וכיום הוא משמש כמדד חשוב ליעילות של טיפולים נוגדי הזדקנות. לכן הסגה לאחור של השעון היא עדות חזקה להיפוך של הגיל הביולוגי.

גם תאי הבת של התאים שעברו רפרוגרמינג שמרו על תכונות של תא צעיר. סממנים מסויימים היו עמידים יותר ונדרשו מספר מחזורים של חלוקה והתמיינות כדי למחוק אותם [18]. מוטציות בדנא הן דוגמא לסממן של הזדקנות שלא יכול להיות מושפע מרפרוגרמינג כיוון שהמידע על רצף הדנא המקורי אובד במקרה של מוטציה ולא ניתן לשחזר אותו. על החשיבות של מוטציות בתהליך ההזדקנות אני רוצה לדון בפוסט נפרד.

המשמעות העמוקה של הגילויים האלה היא שהמידע על "מה זה להיות תא צעיר וחסר זהות" שמור איכשהו לא רק בתאים של שורת הנבט אלא גם בתאים סומטיים, כמו פקטורי סטינגס של מחשב שהתקינו עליו תוכנות שונות, ותהליך הרפרוגרמינג ניגש למידע הזה ומשחזר אותו (האנלוגיה למחשב מתבקשת לאור זאת שהמילה רפרוגרמינג מושאלת מעולם המחשבים).

עד כאן זה נשמע מאוד מבטיח. מצאנו דרך להצעיר תאים. הגוף שלנו מורכב מתאים. אז בוא נצעיר את התאים כמו שלמדנו ופתרנו את הבעיה! ובכן, יש שני מכשולים שצריך להתגבר עליהם. המכשול הראשון הוא עקרוני יותר. ההזדקנות של הרקמה היא יותר מורכבת מאשר רק ההזדקנות של התאים שמרכיבים אותה, כיוון שהיא כרוכה גם בשינויים בהרכב התאים (כלומר כמה תאים יש מסוג א' וכמה מסוג ב'), ובשינויים מבניים (איפה נמצא כל תא, וגם שינויי של התווך שבו התאים נמצאים). האורגניזם מורכב מרקמות רבות ולכן ההזדקנות שלו אפילו יותר מורכבת. אז צריך לבדוק ולראות אם הצערה של התאים אכן גוררת הצערה של הרקמה. יתכן שבשלבים מתקדמים של זקנה, אחרי שהרקמה עברה שינויים מבניים משמעותיים, הצערה של התאים בלבד לא תציל אותה, וידרשו התערבויות נוספות.

המכשול השני הוא מעשי יותר – לגרום לתאים לעבור רפרוגרמינג ולהתמיין חזרה לסוג התא הנכון בתוך הגוף. תדמיינו שכדי להצעיר לכם את הלב הופכים את התאים שלו לתאי גזע (אתגר משמעותי בפני עצמו כשמדובר במיליארדי תאים במבנה של רקמה, אבל לצורך הפשטות נתעלם מזה), ולאחר מכן הם מתמיינים, במקום לתאי שריר, לתאי עצם, עין וכו'. זה בהחלט לא התוצאה שקיווינו לה, אבל מסתבר שזה בדיוק מה שקורה. ניסויים בעכברים, שהונדסו גנטית כך שאפשר יהיה להשרות רפרוגרמינג בתאים שלהם בעזרת דוקסיציקלין, פיתחו סרטן וטרטומות [19, 20]. טרטומות הם גידולים שמורכבים מסוגי תאים שונים. זה מגעיל כמו שזה נשמע. כמובן שעכברים אלה לא שרדו לאורך זמן. האם אפשר לבצע רפרוגרמינג בתוך גוף חי בצורה בטיחותית?

טרטומות שנוצרו בגוף של עכבר בעקבות רפרוגרמינג. מתוך [20].

זה מחזיר אותי למאמר שציינתי בפתיח [3]. בלמונטה והתלמיד שלו אלחנדרו אוקמפו ביצעו ניסוי בו הם השרו רפרוגרמינג חלקי בתוך גוף חי, על ידי מתן מחזורי של דוקסיציקלין – יומיים כן חמישה ימים לא – החל מגיל 8 שבועות ועד סוף החיים. במינון הזה, העכברים לא פיתחו סרטן או טרטומות. במקום זאת, תוחלת החיים החציונית שלהם גדלה ב-30% ותוחלת החיים המקסימלית ב-20% (בעכברים פרוגרואידים עם מוטציה ב LmnaG608G), והם הראו שיפור ביכולת חידוש רקמות (בעכברים מזן בר). זה היווה הוכחת היתכנות לרפרוגרמינג כטיפול רג'ובנטיבי, וגם הוליד את הקונספט של רפרוגרמינג חלקי/חולף/חלש, שמאז הפך לתחום מחקר חם בפני עצמו. מחקר אחר הראה שמחזור אחד בלבד של רפרוגרמינג מסב לאחור סממנים של הזדקנות בלבלב, כבד, טחול ודם [21]. מחקרים נוספים ממעבדתו של בלמונטה הראה שרפרוגרמינג חלקי עם OSKM של תאים הפטוציטיים של הכבד [22], או של תאי שריר [23], משפרים את יכולת הרגנרציה הטבעית של איברים אלה. כמו כן, הם הראו שטיפול ארוך טווח ברפרוגרמינג חלקי הינו עדיף על טיפול קצר טווח, והוא גם בטיחותי [33].

איור של תוצאות הניסוי הראשון ממעבדתו של בלמונטה [3].

מחקר נוסף [24] בעל פרופיל גבוה יצא ממעבדתו של דייויד סינקלייר באוניברסיטת הרווארד. במחקר זה השתמשו באדנו אסושייטד וירוס (AAV) כדי להחדיר מקטע גנים שיבטא 3 גורמי ימאנאקה (OSK) בתאי גנגליון (תאי עצב של הרשתית) של עכבר. הפרוצדורה הזאת הצליחה לשקם את העצב האופטי של עכברים מפציעה. בנוסף, היא השיבה את כושר הראיה לעכברים זקנים ועכברים שהתעוורו כתוצאה מגלאוקומה, והסבה לאחור את פרופיל ביטוי הגנים שלהם ואת השעון המתילומי.

איור של תוצאות הניסוי ממעבדתו של סינקלייר [24].

רפרוגרמינג חלקי נועד להסיר את הצימוד בין מחיקת זהות התא למחיקת גיל התא, שבא לידי ביטוי ברפרוגרמינג מלא. אם לחזור לאנלוגיה למחשב, רפרוגרמינג מלא משול לפרמוט בכך שהוא משחזר את המצב התחילי של התא (הפקטורי סטינגס של מחשב), בעוד שרפרוגרמינג חלקי משול ללמחוק את הוירוסים ותוכנות הזבל מבלי למחוק את התוכנות החשובות. הכונן באנלוגיה הזאת הוא הכרומוזומים, שהמידע מקודד בהם בצורה של סימנים אפיגנטיים (כמו מתילציה).

רפרוגרמינג חלקי מסב לאחור את ההזדקנות מבלי לגרור אובדן של זהות התא כשמתבצע בתרבית (שמאל) או ליצירה של טרטומות כשמתבצע בתוך גוף חי (ימין). מתוך [31].

מחקרים בתרביות תאים הראו שבעזרת רפרוגרמינג חלקי אכן אפשר להשיג איפוס של הגיל האפיגנטי מבלי למחוק את זהות התא. מעקב אחרי גיל המתילציה של תאי סיב שעברו רפרוגרמינג מצא כי איפוס הגיל קורה בשלב מוקדם של הרפרוגרמינג, לפני איפוס הזהות של התא [25]. המדידות הראו שהגיל המתילומי פוחת בצורה לינארית עד ליום 20 של הטיפול בגורמי ימאנאקה, שבו הוא מתאפס. ההתאפסות של הגיל האפיגנטי מקדימה את התייצבותם של סממני אובדן זהות – עליה ברמות הביטוי של גנים עובריים וירידה בגנים שמאפיינים תאי סיב. מחקר נוסף הראה ירידה של 30 שנים בגיל המתילומי של תאי סיב בעקבות רפרוגרמינג חלקי [26]. המשמעות של זה היא שהשראת רפרוגרמינג ראשית מריצה לאחור את ההזדקנות ורק אז את ההתפתחות. זה מספק תמיכה לא צפויה לתיאוריה הפחות מקובלת שרואה בהזדקנות המשך של תהליך ההתפתחות [27].

ירידה של הגיל האפיגנטי (מתילומי) כפונקציה של משך הרפרוגרמינג, לעומת עליה של גנים עובריים וירידה של גנים פיברובלסטיים. מתוך [25].

כיום נחקרים גם שילובים שונים של גורמי שיעתוק. מחקר אחד הראה היפוך של הגיל האפיגנטי בתאי סחוס וגם שיפור ביכולת הרגנרציה של תאי שריר אנושיים בעקבות רפרוגרמינג חלקי בעזרת 6 גורמי שעתוק (OSKM + LIN28 + NANOG) [28]. מחקר מעניין במיוחד ממכון Calico שבבעלות אלפאבית הראה שתתי קבוצות של גורמי ימאנאקה (שילובים של שנים או שלושה מתוכם) משפיעים בצורה שונה על איפוס הגיל ומחיקת זהות התא [29]. למשל, אם משתמשים ב-OS בלבד מקבלים איפוס גיל דומה לזה שמתקבל מ-OSKM, אבל מחיקת זהות חלקית (54% לפי המדד במאמר). זה מרמז שאולי אפשר להסיר את הצימוד בין מחיקת זהות התא לאיפוס גיל בעזרת שילוב שטרם נודע של גורמי שיעתוק (לא מתוך הסט של ימאנאקה) ללא קשר למינון או עיתוי. סט אלטרנטיבי כזה של גורמי שיעתוק שישיג איפוס של הגיל בלבד הוא הגביע הקדוש של התחום.

אפשר לסכם את השאלות הפתוחות בתחום כך: 1. האם ישנם סממני הזדקנות תאיים שהם עמידים לרפרוגרמינג. 2. האם בעזרת רפרוגרמינג ניתן להסב לאחור את הגיל של הרקמה כולה ולא רק תאים. 3. מהו המינון והעיתוי שבו יש לתת את גורמי הרפרוגרמינג בתוך גוף חי. 4. מהם הסיכונים הכרוכים ברפרוגרמינג בתוך גוף חי ואיך עוקפים אותם. 5. כיצד להחדיר את גורמי השעתוק אל תוך התאים בצורה בטוחה ויעילה. 6. האם קיימים גורמי שיעתוק שהפעלתם מאפסת את הגיל הביולוגי מבלי למחוק את זהות התא. התחום הזה באמת עדיין צעיר, והתשובות לשאלות האלה יכריעו את עתידו.

לסיום, אני רוצה לדון בהשפעה של הגילויים האלה על תעשיית הביוטק. התגליות נערמות בקצב מסחרר ולכן רבים אינם מתמהמהים וממהרים לקפוץ על עגלת הרפרוגרמינג למרות השאלות הרבות שנותרו עדיין ברמת המדע הבסיסי. לאחרונה דווח כי לא פחות משלושה מיליארד דולר הושקעו ב-Altos Labs, חברה מסחרית בעלת פאנל מרשים של מומחים שמתכוונת ליישם שיטות של רפרוגרמינג כטיפול רג'ובנטיבי. אלטוס היא אחת מלפחות 10 חברות, שרובן ממוקמות בקליפורניה, שזו המטרה המוצהרת שלהן [30]. יתכן שגם קאליקו הולכת בכיוון הזה, והראיה לכך היא המאמר שלהם שציינתי קודם. אפשר לומר שהתחום די מתפוצץ. נראה שהפרדיגמה של רפרוגרמינג דוחקת הצידה את המתחרות, קרי סנוליטיקה ועירוי דם צעיר. השיטה הותיקה ביותר לנגוד את תהליך ההזדקנות, הגבלה קלורית, והתכשירים השונים שמחקים הגבלה קלורית, נראים עכשיו פחות אטרקטיביים מפני שהם רק יעכבו את תהליך ההזדקנות ולא יסבו אותו לאחור. אפשר להבין את זה, הרי עיכוב ההזדקנות כבר לא יעזור לרוב המיליארדרים של עמק הסיליקון. מצד שני, תכשירים מדמי הגבלה קלורית כמו מטפורמין כבר קרובים יותר למדף, וקשה להאמין שנדלג על השלב הזה ונקפוץ ישר לרפרוגרמינג.

מקורות

  1. Baker, Darren J., et al. "Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan." Nature 530.7589 (2016): 184-189.
  2. Rebo, Justin, et al. "A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues by old blood." Nature communications 7.1 (2016): 1-11.
  3. Ocampo, Alejandro, et al. "In vivo amelioration of age-associated hallmarks by partial reprogramming." Cell 167.7 (2016): 1719-1733.
  4. Boppart, Marni D., Michael De Lisio, and Sarah Witkowski. "Exercise and stem cells." Progress in molecular biology and translational science 135 (2015): 423-456.
  5. Takahashi, Kazutoshi, et al. "Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors." cell 131.5 (2007): 861-872.
  6. Campbell, Keith HS, et al. "Sheep cloned by nuclear transfer from a cultured cell line." Nature 380.6569 (1996): 64-66.
  7. Encyclopædia Britannica, Inc, Cloning
  8. Lapasset, Laure, et al. "Rejuvenating senescent and centenarian human cells by reprogramming through the pluripotent state." Genes & development 25.21 (2011): 2248-2253.
  9. Lee, Jieun, et al. "Induced pluripotency and spontaneous reversal of cellular aging in supercentenarian donor cells." Biochemical and Biophysical Research Communications 525.3 (2020): 563-569.
  10. Kerepesi, Csaba, et al. "Epigenetic clocks reveal a rejuvenation event during embryogenesis followed by aging." Science Advances 7.26 (2021): eabg6082.
  11. Vaziri, H., et al. "Spontaneous reversal of the developmental aging of normal human cells following transcriptional reprogramming." Regenerative medicine 5.3 (2010): 345-363.
  12. Wahlestedt, Martin, et al. "An epigenetic component of hematopoietic stem cell aging amenable to reprogramming into a young state." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 121.21 (2013): 4257-4264.
  13. Horvath, Steve. "DNA methylation age of human tissues and cell types." Genome biology 14.10 (2013): 1-20.
  14. Frobel, Joana, et al. "Epigenetic rejuvenation of mesenchymal stromal cells derived from induced pluripotent stem cells." Stem cell reports 3.3 (2014): 414-422.
  15. Meer, Margarita V., et al. "A whole lifespan mouse multi-tissue DNA methylation clock." Elife 7 (2018): e40675.
  16. Petkovich, Daniel A., et al. "Using DNA methylation profiling to evaluate biological age and longevity interventions." Cell metabolism 25.4 (2017): 954-960.
  17. Fahy, Gregory M., et al. "Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans." Aging cell 18.6 (2019): e13028.
  18. Sardo, Valentina Lo, et al. "Influence of donor age on induced pluripotent stem cells." Nature biotechnology 35.1 (2017): 69-74.
  19. Ohnishi, Kotaro, et al. "Premature termination of reprogramming in vivo leads to cancer development through altered epigenetic regulation." Cell 156.4 (2014): 663-677.
  20. Abad, María, et al. "Reprogramming in vivo produces teratomas and iPS cells with totipotency features." Nature 502.7471 (2013): 340-345.
  21. Chondronasiou, Dafni, et al. "Multi‐omic rejuvenation of naturally aged tissues by a single cycle of transient reprogramming." Aging Cell 21.3 (2022): e13578.
  22. Hishida, Tomoaki, et al. "In vivo partial cellular reprogramming enhances liver plasticity and regeneration." Cell reports 39.4 (2022): 110730.
  23. Wang, Chao, et al. "In vivo partial reprogramming of myofibers promotes muscle regeneration by remodeling the stem cell niche." Nature communications 12.1 (2021): 1-15.
  24. Lu, Yuancheng, et al. "Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision." Nature 588.7836 (2020): 124-129.
  25. Olova, Nelly, et al. "Partial reprogramming induces a steady decline in epigenetic age before loss of somatic identity." Aging cell 18.1 (2019): e12877.
  26. Gill, Diljeet, et al. "Multi-omic rejuvenation of human cells by maturation phase transient reprogramming." Elife 11 (2022): e71624.
  27. Larocca, Dana, et al. "No Time to Age: Uncoupling Aging from Chronological Time." Genes 12.5 (2021): 611.
  28. Sarkar, Tapash Jay, et al. "Transient non-integrative expression of nuclear reprogramming factors promotes multifaceted amelioration of aging in human cells." Nature communications 11.1 (2020): 1-12.
  29. Roux, Antoine, et al. "Partial reprogramming restores youthful gene expression through transient suppression of cell identity." bioRxiv (2021).
  30. De Magalhães, João Pedro, and Alejandro Ocampo. "Cellular reprogramming and the rise of rejuvenation biotech." Trends in Biotechnology (2022).
  31. Zhang, Bohan, et al. "Emerging rejuvenation strategies—Reducing the biological age." Aging Cell 21.1 (2022): e13538.
  32. Matsumoto, Yui, Stefano Piraino, and Maria Pia Miglietta. "Transcriptome characterization of reverse development in Turritopsis dohrnii (Hydrozoa, Cnidaria)." G3: Genes, Genomes, Genetics 9.12 (2019): 4127-4138.
  33. Browder, Kristen C., et al. "In vivo partial reprogramming alters age-associated molecular changes during physiological aging in mice." Nature Aging 2.3 (2022): 243-253.

מבוא לבלוג

רשומה נבחרת


הזדקנות קוצבת את זמננו עלי אדמות. איך יראו חיינו ללא הזדקנות? ואיך יראו ההיסטוריה והתרבות האנושית? קשה אפילו לדמיין. אבל עם גידול הידע האנושי והתפתחות הטכנולוגיה, יתכן שלא נצטרך. אנחנו רגילים לחשוב על ההזדקנות כעל רחוב חד-סטרי שמוביל לגורל בלתי-נמנע. אבל גילויים מדעיים מעמידים את התפיסה הזאת בסימן שאלה. האם נוכל בקרוב לשלוח יד ולקחת גם מעץ החיים? אם כן, הרי שלא היה בכל ההיסטוריה האנושית שינוי שראוי יותר להיקרא "שינוי סדרי בראשית".

ההישגים הכבירים של המחקר הביו-רפואי, כמו למשל גילוי האנטיביוטיקה, יצרו תחושה קולקטיבית שזה רק עניין של זמן עד שהמדע והטכנולוגיה יביסו את כל המחלות. הזדקנות מוכרת כגורם הסיכון העיקרי לרוב המחלות, ולכן ניתן היה לצפות שחקר ההזדקנות יתפוס את מרכז הבמה. אבל עד ממש לאחרונה, המחקר הביו-רפואי באקדמיה וכן תעשיית הפארמה התעלמו לחלוטין מהזדקנות והפנו את כל משאביהם לטובת מציאת מרפא למחלות ספציפיות, כמו סרטן ואלצהיימר, שעלות המחקר שלהן נאמדת בטריליוני דולרים במצטבר. בניגוד לכל אותן מחלות, המשפיעות בצורה שלילית על איבר או מערכת איברים אחת, בזמן מסוים ובקרב פרטים מסוימים, הזדקנות משפיעה בצורה שלילית על כל מערכות האיברים ומנגנוני החיים בעת ובעונה אחת, כל זמן ואצל כולם. היא נתפסת על כן כתופעה "נורמלית" ו"בלתי נמנעת", ואילו המחלות נתפסות כסטייה שיש לתקנה. למרבה האירוניה, תכונה זו שבעטייה ההזדקנות מהווה את אם כל הרוע, הסיטה ממנה את הזרקור המדעי. בנוסף יצא לחקר ההזדקנות שם רע כי טעו לראות בו המשך ישיר של החיפוש השרלטני אחר "מעיין הנעורים".

השאיפה האנושית לנעורי עד, אשר מגולמת בסיפור הכתוב הראשון, סיפור גילגמש, חזרה והופיעה בצורות שונות לאורך ההיסטוריה. היום המדע מנסה את כוחו איפה שדורות של מיסטיקנים נכשלו. חקר התהליכים הביולוגיים של ההזדקנות נקרא ביוגרונטולוגיה. ראשיתה של הביוגורונטולוגיה במאה ה-19 והיא נמצאת בצמיחה מתמדת כשדה מחקר. לא מדובר בדיסציפלינה אוטונומית, אלא בשדה מחקר אינטרדיסציפלינרי ששואב מביולוגיה מולקולרית, גנטיקה, ביוכימיה, ביופיזיקה, רפואה והנדסה. ביוגרונטולוגיה לא נועדה כחיפוש אחר מעיין הנעורים, אלא כמסגרת לחקור ולהבין את תהליך ההזדקנות. למרבה ההפתעה מתגלים מספר הולך וגדל של אמצעים לעכב את ההזדקנות ולהאריך את משך החיים של חיות מודל שונות, החל משמרים וכלה בעכברים. אם לא די בכך, מסתבר גם שהרבה מההיבטים של ההזדקנות שלהם הם הפיכים בתנאי מעבדה. האם אפשר יהיה לתרגם את הממצאים האלה לטיפולים רפואיים? יש סיבות טובות לחשוב שכן. הרבה ממה שידוע לנו על הביולוגיה האנושית ורפואה מגיע ממחקרים בחיות מודל.

משהסתמן הפוטנציאל הרפואי של הביוגרונטולוגיה, תעשייה חדשה החלה להתהוות. Longevity industry או Rejuvenation biotech כפי שמכנים אותה (המונח הקליט Anti-aging כבר מזוהה עם תעשיית הקוסמטיקה הידועה לשמצה) תפחה בתוך כמה שנים למיליארדי דולרים, אבל רוב היוזמות בתחום עדיין נחשבות ל-moonshots ובקרב הציבור הרחב מעטים שמעו עליהן. כל זה ישתנה עם הגעתן של התוצאות המוחשיות הראשונות. או אז יחל שינוי תודעתי עמוק, ובמהרה הרעיון של עולם ללא הזדקנות יהפוך ממדע בדיוני דיסטופי לבשורה הגדולה ביותר של המדע המודרני.

"גם מעץ החיים" הוא בלוג בשפה העברית שדן בהיבטים מדעיים וחברתיים של ביוגרונטולוגיה. הבלוג מכיל פוסטים מבואיים ודיוני עומק, וגם ינסה לעקוב אחרי החידושים בתחום, תוך שמירה על נגישות של התוכן לקוראים ללא השכלה בביולוגיה.

האם כדאי לעצור את ההזדקנות? מענה להתנגדויות

רפואה רג'ובנטיבית עומדת בפני אתגרים מדעיים וטכנולוגיים משמעותיים ונמצאת לפי שעה מחוץ להישג ידינו. אבל לצד האתגר הטכנולוגי יש גם מחסום פסיכולוגי שצריך להתגבר עליו. הזדקנות ותוצאותיה (מחלות) אחראים לכשני שליש מכל מקרי המוות בעולם, ולכ90% ממקרי המוות במדינות עשירות. מדובר בכ100,000 מתים מידי יום. בנוסף, הזדקנות מהווה נטל כלכלי עצום בשל עלות הטיפול במחלות ההזדקנות ואובדן כושר עבודה של האוכלוסיה הזקנה. למרות הסבל שהזקנה מביאה, הרעיון של קץ הזקנה בדרך כלל מעורר התנגדות. למה זה?

יש לזה כמה סיבות לדעתי. סיבה אחת היא שהזדקנות נתפסת כגזירת גורל. לנוכח גזירת גורל, אנשים נוטים לפנות להשלמה, והרעיון הזה תופס אותם אחרי שהם כבר השלימו עם העניין. לפעמים הם לא רק השלימו איתו אלא גם מכרו לעצמם סיפור על איך הזדקנות היא ברכה וכמה שהם מצפים לה, ואז בעצם קץ הזקנה מאיים למנוע מהם את משאת ליבם.

הסיבה השניה ולא פחות משמעותית היא שהרעיון הזה שומט את הקרקע מתחת לתוכניות של רוב האנשים. בפרט התוכנית שלהם למות בגיל 80 פלוס מינוס. הם תכננו הכל שיתאים למסגרת הזאת. אם תחסר להם 20 שנים הם יבכו שלא יראו את הנכדים גדלים, ואם תוסיף 20 שנה או יותר הם יפטירו "מה אעשה עם כל הזמן הזה? ומה עם הפנסיות??". אני מדמיין שאסיר עולם שזוכה לחנינה לא צפויה מגיב בצורה דומה. לוקחים לו את כל הרע הזה אבל זה רע שהוא מוכן לקראתו. הרי שהודות להתמדתו ארוכת השנים בתורנות המטבח הוא יוכל החל משנה הבאה לצאת לחצר האחורית פעם בשבוע למשך שעה! ועכשיו מספרים לו שהוא משתחרר?

אנשים מנמקים את ההתנגדות שלהם בכמה דרכים שדי חוזרות על עצמן, אז עשיתי מן קומפילציה של כל ההתנגדויות שנתקלתי בהן או שאני מצפה להתקל בהן. תשפטו בעצמכם אם התשובות מספקות.

אדם טיפוסי.

התנגדויות מטעמים אישיים

אני לא מעוניין להיות זקן ומוגבל למשך יותר זמן

ההתנגדות הזאת משקפת חוסר הבנה של היעד של רפואה רג'ובנטיבית. היעד הוא לא להאריך את הסבל של זקנים, בדיוק כמו שרפואה אונקולוגית לא שואפת להאריך את הסבל של חולי סרטן. הרפואה שמתמקדת בהקלת הסימפטומים של הזקנה ודחיית המוות נקראת רפואה גריאטרית. רפואה רג'ובנטיבית תטפל בסיבות של ההזדקנות ולא בתוצאות שלה, כך שאנשים צעירים ישארו צעירים, ואנשים שכבר הזדקנו ישובו להיות צעירים מבחינה פיזית. מהפרספקטיבה של רפואה קונבנציונאלית, רפואה רג'ובנטיבית היא רפואה מונעת. כיוון שגוף צעיר הוא פחות פגיע לתחלואה ומוות, התוצאה תהיה דחיית חולי והארכה משמעותית של משך החיים הבריאים. למעשה, זה בלתי אפשרי לחיות לאורך זמן כזקן או להזדקן עוד ועוד ללא גבול, כיוון שבמצב הזה הסיכוי למות הולך וגדל.

מה שחשוב זה איכות חיים ולא אורך חיים

זו וריאציה על ההתנגדות הקודמת. גם משך החיים וגם האיכות שלהם חשובים. אף אחד לא מעוניין בחיים ארוכים ורעים, אבל גם לא בטובים וקצרים. אף אחד לא אוהב מלחמות כי הן גודעות חיים צעירים. רוב האנשים שבריאותם תקינה מעוניינים להמשיך לחיות.

הרבה זקנים מגיעים למיצוי החיים וחפצים במוות

תחושת מיצוי החיים שמאפיינת אנשים זקנים נובעת מירידה בתפקוד והיעדר אופק, ולא מעצם העובדה שהם חיו כך וכך שנים.

מחלות הן בלתי רצויות אבל הזקנה עצמה כן

מי שאומר את זה כנראה מתכוון למשהו אחר, שמחלות הן פחות רצויות מזקנה "בריאה". אבל הוא בטח לא רוצה להיות זקן יותר ממה שהוא. בכל מקרה, מחלות הן תוצאה בלתי נמנעת של הזדקנות, והדרך הכי בטוחה להמנע מהן היא להמנע מהזדקנות.

אני אשתעמם מחיים ארוכים יותר

בעוד שאני לא חושב שזה סביר, אני בהחלט עומד על כך שכל אחד יוכל לבחור מתי לסיים את חייו, גם מסיבות מטופשות כמו שעמום.

מתי אוכל לפרוש?

פרישה היא פונקציה של חסכון ולא של גיל. מי שחוסך מספיק כסף יכול להפסיק לעבוד ולחיות מהתשואה. אם ההון מתברר כלא מספיק גדול יתכן צורך לחזור לעבוד מתישהו. מי שמעדיף למות מאשר לעבוד, כנראה צריך למצוא עבודה שיותר מתאימה לו.

אני רוצה למות מתישהו

פגשתי הרבה אנשים שרוצים למות "מתישהו" ומעט אנשים שרוצים למות עכשיו. אלה שרוצים למות עכשיו סובלים לרוב ממחלה קשה כלשהי, לעיתים תלויית גיל, שאני מקווה שנוכל לרפא.

הזדקנות היא תהליך טבעי ועצירתו נוגדת את הטבע

זה נכון, אבל זה לא בהכרח דבר רע. סיפורה של האנושות הוא סיפור של התעלות על המגבלות הטבעיות שלנו. החיים לפני הטכנולוגיה היו קצרים ומפחידים.

הזדקנות היא ברכה

מי שטוען את זה מבלבל את התהליך הפיזי עם התהליך האישי, כי הרבה אנשים שואפים להתמסד ולהגיע לגיל פרישה מעבודה. מבחינת התהליך הפיזי הזדקנות היא קללה. לכן מאחלים לאנשים חיים ארוכים ובריאים ומחמיאים להם שהם נראים צעירים מגילם. לעומת זאת הזדקנות מואצת נחשבת למחלה נוראית. כלומר אנשים מעדיפים להזדקן לאט יותר מאשר מהר יותר. 

מוות הוא חלק מהחיים

מוות הוא סוף החיים. בעוד שאני לא חסיד של מוות, חשוב להבין שרפואה רג'ובנטיבית לא מקנה אלמוות אלא רק דוחה את המוות למועד לא מוגדר.

אי אפשר לתת לפחד מהמוות להכתיב את חיינו

כולנו עושים הרבה צעדים להמנע ממוות. אנחנו שומרים על עצמינו. אין בזה בושה. גלוריפיקציה של חוסר מורא ממוות היא משהו שמתאים לתרבויות עתיקות שבהן מוות נחשב למעשה גבורה אם הוא נגרם למען מטרה נעלה. הפעולות שאנו נוקטים כדי להמנע ממוות לא נובעות מפחד מפני המוות אלא מחפץ בחיים.

אין טעם בחיים נצחיים

לעולם לא נחיה לנצח כי הנצח לעולם לא יגיע. החיים לא הופכים לנצחיים מרגע שהבסנו את ההזדקנות, המוות ימצא אותנו. אם המחשבה על חיים ללא גבול היא מתסכלת או מפחידה, אפשר לחשוב במקום על חיים ארוכים וסופיים. למה שמישהו יעדיף לחיות 80 שנה על פני 8 שנים, אבל לא ירצה לחיות 800 שנים?

התנגדויות מטעמים חברתיים

לא כדאי ללכת בדרך הזו כי ההשפעות על החברה בלתי חזויות

אי אפשר להעריך את מלוא ההשפעה, נכון. אפשר להצביע על השלכות חיוביות ברורות, כמו שנים רבות של בריאות. לא ניתן לפחד מהלא נודע לעצור את הקדמה. גם לא ידענו איך העולם יראה אחרי שנמריא לשמים, אבל זה לא מנע מאיתנו לבנות מטוס. 

זה יוביל לפיצוץ אוכלוסין

פיצוץ אוכלוסין זה מה שקורה כשאין מספיק משאבים לתמוך באוכלוסיה. מי שחושש מפיצוץ אוכלוסין מדמיין שאנשים יוולדו אבל לעולם לא ימותו, ולכן האוכלוסייה תגדל ותגדל עד כילוי מוחלט של המשאבים.

ובכן, יש כמה דברים לקחת בחשבון. קודם כל גם כיום הילודה גדולה מהתמותה ולכן אוכלוסיית העולם גדלה. מתמטית, כל עוד הילודה >2 בממוצע האוכלוסיה תמשיך לגדול בלי קשר לתוחלת החיים. גורם אחד שתורם לגידול בילודה הוא התקדמות הרפואה שמאפשרת ליותר אנשים ללדת, הן בזכות טיפולי פוריות והן בגלל שיותר שורדים לבגרות בבריאות טובה. האם זה יעלה על הדעת לבלום את ההתקדמות הרפואית כדי לייצב את גודל האוכלוסיה ולהמנע מפיצוץ אוכלוסין פוטנציאלי?

הגורם הנוסף שתורם לגידול אוכלוסיה הוא עליה בתוחלת החיים. כאן רפואה רג'ובנטיבית יכולה לתרום ביתר, אבל כמובן שגם כל התפתחות רפואית אחרת תורמת לזה במידה מסוימת, ובעצם כל פעולה שנועדה להציל חיים. שוב, כמו שלא יעלה על הדעת לבלום את אלה כדי לייצב את גודל האוכלוסיה, כך לא סביר בעליל לדעתי לבלום את הרפואה הרג'ובנטיבית. רפואה רג'ובנטיבית = הצלת חיים. כדי לייצב את גודל האוכלוסיה אפשר לשקול להגביל את הילודה, אבל בשום אופן לא למנוע חיים מאנשים שכבר נולדו.

גם אם לא ננקוט בשום צעדים כדי לייצב את גודל האוכלוסיה, פיצוץ אוכלוסין ימנע אם המשאבים יספיקו כדי לתמוך בה. היסטורית, היכולת שלנו לייצר משאבים היא מה שאפשר לנו לגדול, ואין סיבה לחשוב שהיכולת הזאת קרובה למיצוי. אבל מה שבאמת יקבע את קצב הגידול שלנו יהיו התמורות החברתיות שרפואה רג'ובנטיבית וטכנולוגיות אחרות יבשרו, שישפיעו על קצב הילודה. לפי המגמות שאפשר לזהות כבר היום, רמת חיים גבוהה ונעוריי-עד לא צפויים לעודד ילודה.

לא אוכל לממן את זה

אין שום דבר ברפואה רג'ובנטיבית שהופך אותה לאפריורית/אינהרנטית יקרה במיוחד. גם אם עלויות ייצור ופטנטים מגבילים בהתחלה את הזמינות של טיפולים, זה עניין זמני בלבד.

רק בעלי מעמדות גבוהים יהנו מזה

איכות חיים היא לא משחק סכום אפס. כמו כל דבר בעולם, יכול להיות שזמינות של טיפולים לא תהיה שווה בין כולם, אבל אם נתעקש על גישת ה"אם לא כולם נהנים אז שאף אחד לא יהנה" אז… אף אחד לא יהנה. 

רשעים ינצלו את זה

בעלי אינטרסים ינצלו כל דבר, אבל נמשיך לגלות וליצור בכל זאת.

זה פוגעני כלפי זקנים שמתייחסים להזדקנות כאל מחלה

זה טיעון אמיתי ששמעתי מפי אדם מכובד. ההכחשה יכולה להעביר אדם על דעתו. זה כמו להתנגד למלחמה בסרטן מתוך נימוס כלפי החולים.

אבל הפנסיות

ההתחייבויות הפנסיוניות הקיימות יזנחו כפי שצפוי לקרות בין כה וכה, ומוסד הפנסיה, כמו מוסדות ומקצועות רבים בהיסטוריה, יעשה ללא רלוונטי. האם יש מי שמוכן להקריב את חייו למען שימור מוסד הפנסיה?

אנחנו צריכים לדאוג לשימור המין האנושי ולא לשימור עצמי

שימור עצמי של הרבה אנשים ישמר גם את המין האנושי, כלומר לא מדובר במטרות סותרות. באופן אישי אני לא רואה את שימור המין כיעד.

יש לדאוג לרווחת הדורות הבאים

הדורות הבאים ירוויחו מרפואה רג'ובנטיבית בדיוק כפי שאנחנו נרווייח ממנה או יותר. הדאגה לדורות הבאים נובעת בין השאר מהעדרינו הצפוי, דבר שיהפוך לבלתי רלוונטי. בכל מקרה, זה לא קצת משוגע לדאוג לאנשים פוטנציאלים על פני אנשים אקטואליים שאנו נמנים עמם? ולהמנע מלפתור בעיות אמיתיות וקשות בגלל שבאופן היפותטי זה עשוי ליצור בעיה לאנשים היפותטיים? תנו לאנשים ההיפותטיים למצוא פתרון היפותטי לאתגר ההיפותטי כשיגיע זמנם ההיפותטי, במקום להתאבד כדי למנוע אסון היפותטי, באופן היפותטי.

יש נושאים דחופים יותר

הזדקנות היא המקור לרוב הסבל בעולם – מחלות, מוות והאבל שנלווה אליו, וחוסר מיצוי החיים מפאת מחסור בזמן. בעיני זה דחוף ביותר.

חלופה זה דבר רצוי

עולם ללא הזדקנות לא יתקבע. הזדקנות ביולוגית היא לא תנאי הכרחי להתעצבות של האופי שלנו או של ההשקפות שלנו, כי אלה מושפעים מנסיון החיים עצמו.