מבוא לבלוג

רשומה נבחרת


הזדקנות קוצבת את זמננו עלי אדמות. איך יראו חיינו ללא הזדקנות? ואיך יראו ההיסטוריה והתרבות האנושית? קשה אפילו לדמיין. אבל עם גידול הידע האנושי והתפתחות הטכנולוגיה, יתכן שלא נצטרך. אנחנו רגילים לחשוב על ההזדקנות כעל רחוב חד-סטרי שמוביל לגורל בלתי-נמנע. אבל גילויים מדעיים מעמידים את התפיסה הזאת בסימן שאלה. האם נוכל בקרוב לשלוח יד ולקחת גם מעץ החיים? אם כן, הרי שלא היה בכל ההיסטוריה האנושית שינוי שראוי יותר להיקרא "שינוי סדרי בראשית".

ההישגים הכבירים של המחקר הביו-רפואי, כמו למשל גילוי האנטיביוטיקה, יצרו תחושה קולקטיבית שזה רק עניין של זמן עד שהמדע והטכנולוגיה יביסו את כל המחלות. הזדקנות מוכרת כגורם הסיכון העיקרי לרוב המחלות, ולכן ניתן היה לצפות שחקר ההזדקנות יתפוס את מרכז הבמה. אבל עד ממש לאחרונה, המחקר הביו-רפואי באקדמיה וכן תעשיית הפארמה התעלמו לחלוטין מהזדקנות והפנו את כל משאביהם לטובת מציאת מרפא למחלות ספציפיות, כמו סרטן ואלצהיימר, שעלות המחקר שלהן נאמדת בטריליוני דולרים במצטבר. בניגוד לכל אותן מחלות, המשפיעות בצורה שלילית על איבר או מערכת איברים אחת, בזמן מסוים ובקרב פרטים מסוימים, הזדקנות משפיעה בצורה שלילית על כל מערכות האיברים ומנגנוני החיים בעת ובעונה אחת, כל זמן ואצל כולם. היא נתפסת על כן כתופעה "נורמלית" ו"בלתי נמנעת", ואילו המחלות נתפסות כסטייה שיש לתקנה. למרבה האירוניה, תכונה זו שבעטייה ההזדקנות מהווה את אם כל הרוע, הסיטה ממנה את הזרקור המדעי. בנוסף יצא לחקר ההזדקנות שם רע כי טעו לראות בו המשך ישיר של החיפוש השרלטני אחר "מעיין הנעורים".

השאיפה האנושית לנעורי עד, אשר מגולמת בסיפור הכתוב הראשון, סיפור גילגמש, חזרה והופיעה בצורות שונות לאורך ההיסטוריה. היום המדע מנסה את כוחו איפה שדורות של מיסטיקנים נכשלו. חקר התהליכים הביולוגיים של ההזדקנות נקרא ביוגרונטולוגיה. ראשיתה של הביוגורונטולוגיה במאה ה-19 והיא נמצאת בצמיחה מתמדת כשדה מחקר. לא מדובר בדיסציפלינה אוטונומית, אלא בשדה מחקר אינטרדיסציפלינרי ששואב מביולוגיה מולקולרית, גנטיקה, ביוכימיה, ביופיזיקה, רפואה ואפילו הנדסה. ביוגרונטולוגיה לא נועדה כחיפוש אחר מעיין הנעורים, אלא כמסגרת לחקור ולהבין את תהליך ההזדקנות. למרבה ההפתעה מתגלים מספר הולך וגדל של אמצעים לעכב את ההזדקנות ולהאריך את משך החיים של חיות מודל שונות, החל משמרים וכלה בעכברים. אם לא די בכך, מסתבר גם שהרבה מההיבטים של ההזדקנות שלהם הם הפיכים בתנאי מעבדה. האם אפשר יהיה לתרגם את הממצאים האלה לבני אדם? יש סיבות טובות לחשוב שכן. הרבה ממה שידוע לנו על הביולוגיה האנושית ורפואה מגיע ממחקרים בחיות מודל. משהסתמן הפוטנציאל הרפואי של הביוגרונטולוגיה, תעשייה חדשה החלה להתהוות. Longevity industry או Rejuvenation biotech כפי שמכנים אותה (המונח הקליט Anti-aging כבר מזוהה עם תעשיית הקוסמטיקה הידועה לשמצה) תפחה בתוך כמה שנים למיליארדי דולרים, אבל רוב היוזמות בתחום עדיין נחשבות ל-moonshots ובקרב הציבור הרחב מעטים שמעו עליהן. כל זה ישתנה עם הגעתן של התוצאות המוחשיות הראשונות. או אז יחל שינוי תודעתי עמוק, ובמהרה הרעיון של עולם ללא הזדקנות יהפוך ממדע בדיוני דיסטופי לבשורה הגדולה ביותר של המדע המודרני.

הבלוג נועד ל-4 מטרות:

1. להנגיש לקוראים שלא בהכרח מתמצאים בביולוגיה את העקרונות הבסיסיים של ביוגרונטולוגיה ואת השאלות הפתוחות בתחום.

2. לעקוב אחרי ההתפתחויות כמו פרסומים מדעיים וניסויים קליניים.

3. לסקור תכשירים שמשווקים כמעכבי הזדקנות (לא תכשירים קוסמטיים).

4. לדון באתגרים החברתיים והכלכליים שמעמידה "רפואה רג'ובנטיבית", כפי שאכנה להלן את הרפואה/טכנולוגיה שפועלת לעכב או להסב לאחור את ההזדקנות.

אשמח לענות על שאלות ספציפיות דרך מערכת המסרים.

האם הזדקנות היא מתוכנתת?

הההזדקנות מנוגדת לתהליכי הגדילה וההתפתחות של האורגניזם שמקדימים אותה. לעומת ההתפתחות, המאופיינת על ידי בניית הגוף ושיפור הדרגתי של תפקודים שונים, הזדקנות היא תהליך של פירוק וירידה בתפקודים. התיאוריה השלטת בביוגרונטולוגיה היא שבניגוד להתפתחות שהינה תהליך "מתוכנת" או מכוון שעוצב על ידי הברירה הטבעית, הזדקנות היא תהליך לא מכוון כי אם תוצאה של הצטברות אקראית של נזקים ברמה המולקולרית והתאית. התיאוריה הזאת מתכתבת עם התפיסה האינטואיטיבית של ההזדקנות כתהליך פסיבי של בלאי. חלק נכבד מהמחקר בביוגרונטולוגיה מוקדש אפוא לאיפיון של סוגי הנזק השונים שמצטברים עם הגיל. תיאוריה פחות מקובלת ופחות אינטואיטיבית טוענת שתהליך ההזדקנות הוא המשך של תהליך ההתפתחות ולא שונה ממנו מהותית. כלומר, הגוף מתוכנת להזדקן. למרות חוסר הפופולריות שלה, התיאוריה הזאת דורשת עיון ולו בכדי לחדד את התיאוריה המקובלת. הפוסט הזה יציג את שתי התיאוריות המתחרות ואת הטיעונים שתומכים בכל אחת מהן.

תיאוריית הנזק המצטבר צמחה מתוך ההקבלה המתבקשת בין הזדקנות לבלאי, התהליך ההדרגתי והאקראי שבמהלכו המכוניות שלנו והנעליים שלנו מתפרקות כתוצאה של השפעות חיצוניות ושל חיכוך בין החלקים הנעים שלהם. מכיוון שבלאי אינו בלעדי ליצורים חיים אלא חל גם בעצמים דוממים, הזדקנות נחשבה במשך הרבה שנים לתהליך שהוא במהותו פיזיקלי גרידא (ע"ע החוק השני של התרמודינמיקה), ולא מעניין מבחינה ביולוגית. אבל הגישה הזאת היתה נאיבית מידי והתקשתה להסביר מספר תופעות. היא התקשתה להסביר את המגוון הרחב של דפוסי ההזדקנות שקיימים בטבע, כולל יצורים שלא מזדקנים בכלל ויצורים דומים מאוד מבחינה אנטומית וביוכימית שמזדקנים בקצב שונה מאוד, מה שמרמז על מנגנונים ביולוגיים ששולטים בקצב ההזדקנות. בשנות ה-80 וה-90 המוקדמות התפרסמו מספר מחקרים שהתחילו לחשוף את המנגנונים האלה. המחקרים הציגו ניסויים שבוצעו ב-Caenorhabditis elegans, מין של נמטודה (תולעת עגולה) שהיא אחד מיצורי המודל הנחקרים ביותר בגנטיקה ובביולוגיה ההתפתחותית. בניסויים אלה נמצא שמוטציות נקודתיות (בגנים daf-2 ו age-1) יכולות להאט את תהליך ההזדקנות ולהאריך את משך החיים של התולעים פי כמה. תוצאות דומות הושגו מאוחר יותר גם בשמרים ובדרוזופילה (זבוב מחקר), שני יצורי מודל נוספים. לא כל שכן, הגנים שהשפיעו על קצב ההזדקנות היו הומולוגים בין שלושת היצורים האלה (כלומר בעלי רצף דנא דומה בשל מוצא משותף. ראו גם mTOR), למרות שיש ביניהם מרחק פילוגנטי ניכר (כלומר, הם התפצלו באבולוציה לפני המון שנים). מכאן אפשר ללמוד שקצב ההזדקנות נשלט על ידי גורמים גנטיים שמורים אבולוציונית, ולא רק על ידי תכונות מכניות שקובעות את קצב הבלאי של חומרים. הניסויים האלה סימנו את תחילתה של מהפכה שתהפוך את הביוגרונטולוגיה לחלק בלתי נפרד מהמדעים הביולוגיים.

נמטודה מהזן הבר בגיל 13 ימים. זה גיף, היא פשוט בקושי זזה.
נמטודה עם מוטציה בגן daf-2 בגיל 13 ימים. זזה כמו ב****ה. מתוך הרצאת TED של Cynthia Kenyon ביוטיוב.

בעקבות גילויים של מוטנטים בעלי תוחלת חיים מוגדלת, תיאוריית הבלאי לא בדיוק נזנחה אלא הוחלפה בגרסא מתוחכמת יותר. הבלאי קיבל תיאור קונקרטי ומדוייק יותר כנזק מולקולרי מצטבר בתוך ובין התאים של הגוף, שקצב ההצטברות שלו נקבע על ידי מנגנונים גנטיים. תא הוא יחידת החיים הבסיסית המקיימת את כל מאפייני החיים. כל האורגניזמים מורכבים מתא אחד (למשל חיידק) או יותר (30 טריליון בבני אדם). התא עצמו הוא מבנה מורכב ורוחש פעילות כימית. בתגובה כימית, מולקולות מגיבות זו עם זו כדי ליצור מולקולות חדשות. תפקוד תקין של התא כרוך בשיווי משקל של אינספור תגובות כאלה שמתרחשות ללא הרף. אנחנו אוכלים ונושמים כדי לתדלק את התגובות האלה. התהליכים הכימיים מבוססים על עקרונות סטטיסטיים של תנועת המולקולות בתוך התא. סטטיסטית, מדי פעם יתקבל תוצר "פגום" של תגובה כימית, כמו חלבון שהתקפל בצורה שלא מאפשרת לו לבצע את התפקיד שלו, או שייגרם נזק במבנה תאי קיים, כמו בתגובת חמצון של מולקולת הדנא. אירועים כאלה יכולים להפריע או להפר את שיווי המשקל בתא. לכן, האבולוציה ציידה את התא במנגנוני בקרת נזקים שמאתרים תקלות ומתקנים אותן, כמו חלבונים סוככים שמסייעים בקיפול נכון של חלבונים ובתיקון של חלבונים פגומים, או אנזימים שמתקנים שברים בדנא. אבל המנגנונים האלה אינם מושלמים. לפעמים הנזק לא מאותר ולפעמים הוא מתוקן בצורה חלקית בלבד. אט אט במהלך החיים מצטברים נזקים מיקרוסקופיים בתוך התאים (וגם בתווך שבין התאים שמהווה חלק נכבד מהמסה שלנו, אבל הזנחתי אותו למען הפשטות). אפשר לחשוב על זה כמו על צלקות מיקרוסקופיות, שבניגוד לצלקות מאקרוסקופיות, נובעות מתהליכים אינטרינזיים ולא מהשפעות סביבתיות, ולכן הן בלתי נמנעות. לפי הגרסא המודרנית של תיאוריית הבלאי, נזקים אלה הם הם הגורמים של ההזדקנות. אם כך, הזדקנות היא לא ממש בלאי, אלא תוצאה של חוסר איזון בין היווצרות ספונטנית של נזק מולקולרי (שאפשר לקרוא לה בלאי אם רוצים) לבין תיקון אקטיבי שלו על ידי הגוף. קצב ההזדקנות משקף את רמת חוסר האיזון. מוטציות שמאטות את קצב ייצור הנזק או מגבירות את יעילות התיקון שלו, יאטו את ההזדקנות. 

איך זה שהאורגניזם משלים בהצלחה את המשימה הבלתי נתפשת במורכבותה של בניית הגוף בתהליך ההתפתחות, אבל נכשל במשימה הפשוטה בהרבה לכאורה של תחזוק הגוף לאורך זמן? לתיאוריית ההזדקנות המתוכנתת יש תשובה פשוטה – זה לא באג, זה פיצ'ר. האורגניזם מתוכנת להזדקן! לפי תיאוריית ההזדקנות המתוכנתת, ההזדקנות התפתחה, למרות חסרונותיה הברורים ברמת האינדיבידואל, כדי להגביל את גודל האוכלוסיה ולהאיץ את התחלופה, ובכך לשפר את ההסתגלות המין לסביבה המשתנה. זה מקרה פרטי של "ברירה קבוצתית", תהליך, שקיומו שנוי במחלוקת, שטוען שאבולוציה יכולה לפעול על קבוצה גם על חשבון האינדיבידואלים שמרכיבים אותה. ההגיון האבולוציוני מאחורי תיאוריית הצטברות הנזק הוא במובן מסויים הפוך – הזדקנות התפתחה, או יותר נכון – שרדה, דווקא בגלל האדישות של הברירה הטבעית למה שקורה לאחר שאנחנו כבר התרבינו. טיעון נוסף לפי הגיון דומה הוא שאין סלקציה נגד הזדקנות כיוון שבטבע באופן טיפוסי אתה מת ממחלה או שאוכלים אותך לפני שהגעת לגיל בו ההזדקנות מתחילה להשפיע. בכל מקרה, האבולוציה של ההזדקנות היא תחום מחקר בפני עצמו שראוי לפוסט נפרד. הפוסט הזה עוסק במכניזם של ההזדקנות, ולכן יותר חשוב להבין מה מבדיל בין מנגנון מתוכנת לבין תהליך אקראי מבחינה אמפירית, ללא קשר לאיך או למה הם נוצרו.

לא רק רכיבים תוך תאיים כמו מטאבוליטים מתפרקים ומתחדשים כל הזמן, אלא גם התאים עצמם ברוב הרקמות בגוף (להוציא את הלב והמוח). בגוף האנושי מוחלפים מיליוני תאים מידי יום. שכבת התאים הפנימית במעי מוחלפת כולה כל חמישה ימים! אפשר לומר שרק על ידי שינוי תמידי אנחנו נשארים אותו הדבר. ברמה התאית מבחינים בין תהליך של מוות מתוכנת ותהליך של מוות ספונטני, וזה יכול לשמש כמודל לשתי התיאוריות של ההזדקנות. יש כמה סוגים של מוות תאי מתוכנת. אחד הסוגים הנחקרים ביותר נקרא אפופטוזה. אפופטוזה היא מנגנון שמור אבולוציונית (כלומר קיים בצורה דומה ביצורים רבים) שכל תא בגוף יכול להוציא לפועל על מנת לבצע התאבדות תאית. אפופטוזה משמשת בעיצוב מבנים רקמתיים במהלך ההתפתחות. למשל, כדי ליצור מבנה של אצבעות ביד של עובר, שאצבעותיו מאוחות בשלבים מוקדמים של ההתפתחות, התאים בין האצבעות מבצעים אפופטוזה. בבגרות, לאפופטוזה יש תפקיד חשוב בשמירה על מצב יציב (הומאוסטזיס) של הרקמה, כלומר לאזן בין מוות לחידוש של תאים. הגורם המרכזי שמניע את התהליך האפופטוטי הוא נזק בלתי-הפיך שנגרם לתא. אפופטוזה נפתרת מהתאים הפגומים ומאפשרת לתאים בריאים לתפוס את מקומם, תוך שהיא מונעת את הפצת הנזק. התא בעצם מקריב את עצמו כדי להגן על הרקמה והאורגניזם.

התהליך האפופטוטי הוא מורכב ומדורג, ובמהלכו מספר רב של חלבונים ואנזימים מפעילים אחד את השני. בשיא התהליך, אנזימים מפרקי חלבונים בשם קספאזות מעכלים את התא, וחומרי התא ממוחזרים על ידי תאים בולעניים של מערכת החיסון. הסדירות הזאת מנוגדת למתרחש במוות תאי לא מתוכנת, שנקרא נקרוזה. נקרוזה לא כרוכה בהפעלה של תוכניות גנים ספציפיות או בהשקעה אנרגטית כלשהי. היא פשוט קורית מאליה אם התא יוצא ממצב של שיווי משקל ולא מצליח לחזור אליו. מתוך הנגדה של אפופטוזה ונקרוזה אפשר להגדיר תהליך מתוכנת ביולוגית לפי כמה קריטריונים:

  1. כרוך בסדרה של צעדים ביוכימיים שמתרחשים בסדר קבוע.
  2. כרוך בהשקעה של אנרגיה.
  3. תלוי בהפעלה של תוכניות גנים ייעודיות. מוטציה בגנים האלה תפריע לתהליך. למשל, מוטציות מסויימות בגנים של אפופטוזה מונעות מוות תאי ומובילות לטרנספורמציה סרטנית. מוטציות אחרות מסייעות לאפופטוזה וגורמות למחלות ניווניות.

מוות מתוכנת ברמה של האורגניזם כולו נקרא פנופטוזה, והיא מיוחסת בדך כלל למספר קטן של מינים של בעלי חיים. הדוגמה המפורסמת ביותר היא הסלמון (בעברית אילתית). רובנו מכירים אותו מהצלחת. בשלב האחרון של חייו, אחרי עונת ההשרצה, הסלמון עובר שינויים פיזיולוגים דרמטיים עקב ייצור מסיבי של הורמונים, שמסתיימים במוות. דוגמא נוספת היא התמנון. לאחר שהיא מטילה את ביציה, נקבת התמנון נשארת לשמור עליהן עד שהן בוקעות. במהלך התקופה הזאת היא מפסיקה לאכול עקב אובדן מוחלט של התיאבון, וכתוצאה מכך גוועת ברעב בסמוך למועד בקיעת הביצים. בטבע, התמנונה מתה אחרי מחזור רביה אחד (זה נקרא סמלפריה). בניסוי בו הסירו את עיניה של התמנונה באופן כירוגי, היא המשיכה לאכול ושרדה כדי להתרבות שוב. אני לא בטוח למה הסירו דווקא את העיניים, אבל המשמעות של זה היא שהפנופטוזה של התמנון תלויה בגירוי חיצוני. 

Sockeye salmon
אילתית אדומה במופע הימי שלה ובמופע ההשרצה שבסופו היא מתה. Credit: US Fish & Wildlife Service

לפי תיאוריית ההזדקנות המתוכנתת, המקרה של הסלמון והתמנון הם לא היוצא מן הכלל, אלא הכלל. לכל היצורים יש תוכנית הזדקנות שמקודדת בגנום שלהם, ויוצאת לפועל בהתאם לשעון פנימי, בשילוב עם גירויים חיצוניים. התכלית שלה – להרוג את האורגניזם. ההבדל היחיד הוא שאצלנו ואצל יצורים רבים אחרים, התוכנית סמויה ואיטית יותר.

לפי תיאוריית הנזק המצטבר, המקרה של הסלמון הוא ייחודי. אצל רוב המינים, כמונו למשל, ההזדקנות איננה מתוכנתת אבל היא כן מקודדת בגנים שלנו. למרות איך שזה נשמע, אין כאן סתירה. אפשר לעשות הקבלה בין התוכנית הגנטית לתוכנית הרכבה של מכשיר. בתוכנית הרכבה יש הנחיות איך לגרום למכשיר לפעול אבל לא איך לגרום לו להתקלקל, היות שקלקול קורה מאליו עם השימוש. מאחר שנטייה להתקלקל היא תכונה לא רצויה על ידי היצרן, תוכנית הבניה שואפת לצמצם אותה כמה שאפשר. באנלוגיה, התוכנית הגנטית אינה מכילה הוראות הזדקנות, אלא רק הוראות שימור, שכן ההזדקנות קורית מאליה. לכל מין יש משך חיים אופייני שנקבע על ידי טיב הוראות בניה שמקודדות בגנום שלו.

תיאוריית הנזק המצטבר שמה את הדגש על נזק אקראי שנוצר ברמה המולקולרית והתאית. אבל בעוד שהצטברות הנזק היא אקראית, לא נובע מזה שתהליך ההזדקנות בקנה מידה גדול הוא אקראי. אירועים אקראיים ברמה מיקרוסקופית יכולים להביא לתוצאות דטרמניסטיות ברמה המאקרוסקופית. למרות שהיא הטרוגנית יש להזדקנות מאפיינים סטריאוטיפיים. גם למראית עין וגם מתחת למיקרוסקופ. הנזק מצטבר בצורה טיפוסית ויש בתוך התא אלמנטים שהם יותר מועדים להפגע (אותו דבר נכון גם לגביי מכשירים אגב). לכן אפשר לומר שההזדקנות היא "פסאודו-מתוכנתת". בשונה מתוכנית גנטית פר אקסלנס, השינויים אמנם מתואמים אבל קורים בצורה בלתי תלויה. זה מסבך את המשימה של לעצור את ההזדקנות לעומת אם היה מדובר בתוכנית גנטית, שיחסית קל לשלוט בה ולבצע בה מניפולציות כיוון שאפשר לשלוט בהרבה גנים באמצעות מעט גנים (שנקראים גורמי שעתוק).

תיאוריית הנזק המצטבר מכירה בקיומם של תהליכים מתוכנתים שדוחפים את ההזדקנות, במידה שהם מעניקים יתרון השרדותי כולל. לתופעה הזאת קוראים antagonistic pleiotropy, והיא מתייחסת לתוכניות גנטיות שהן מועילות או מזיקות בהתאם לנסיבות. הן התפתחו ונשמרו באבולוציה כי בסך הכל התועלת שלהן עולה על המחיר שלהן. דוגמא טובה לכך היא התופעה של cellular senescence, שבה תוכנית גנטית גורמת לתאים להפסיק להתחלק כאשר נגרם להם נזק (למשל מוטציה סרטנית). עם הגיל תאים אלה (שחדלו להתחלק) מצטברים ברקמות שונות ותורמים להזדקנות, אבל המנגנון נשמר באבולוציה, כך משערים, כי הוא מונע התפתחות של סרטן ומסייע להחלמה מפציעות.

עכשיו כשהבנו מה כל תיאוריה טוענת אפשר לבחון את הראיות שתומכות בכל אחת מהן. נתחיל מתיאוריית הנזק המצטבר:

  1. יש טענה שמבחינה אמפירית הזדקנות היא פחות סטריאוטיפית מהתפתחות. כלומר שבעוד שתהליך ההתפתחות נחלק לפאזות ברורות שנשמרות בין פרט לפרט, תהליך ההזדקנות הוא יותר הטרוגני/בלתי-סדור. בהפתחות העוברית למשל סדר ההופעה של איברים הוא מאוד קבוע לכל ייצור. מחלות ההזדקנות לעומת זאת מופיעות בעיתוי ובסדר שונה בין פרטים שונים. חלק מהאנשים סובלים מבעיות לב, חלק מדמנציה וחלק משתיהן. זה מצביע לכאורה על תהליך שהוא פחות דטרמיניסטי, ויותר נתון להשפעה של גורמים אקראיים כמו בלאי. טוענים שאפילו בתאומים זהים ובעכברי מעבדה (שהם כמעט זהים גנטית) אפשר לראות את ההטרוגניות הזאת. כלומר הטענה היא שאין תהליך "סטנדרטי" של הזדקנות. בנוסף ישנם מספר מחקרים שמראים שברמה המולקולרית הזדקנות מתאפיינת בעלייה ב"רעש הביולוגי". כל אלה מצביעים על תהליך שהוא פחות מדוייק ולכן פחות סביר שהתפתח כתוצאה של ברירה טבעית פוזיטיבית. באופן אישי אני לא משתכנע מהטיעון הזה. דבר ראשון גם התפתחות משתנה בין פרטים שונים, למשל העיתוי של תחילת גיל ההתבגרות, סדר הופעת סימני המין וכו. חשוב מכך, כיוון שהזדקנות קורית מאוחר יותר ולאורך זמן רב יותר, אפשר לצפות שההבדלים והשפעות סביבתיות יצטברו ולכן השונות תלך ותגדל. בנוסף, הן תאומים זהים אנושים והן עכבריים אינם זהים לגמרי. ישנם הבדלים גנטיים ואפיגנטיים מולדים שיכולים להשפיע בצורות לא חזויות ואולי להסביר את ההטרוגניות.
  2. הזדקנות היא תהליך איטי והדרגתי. התאבדות ביולוגית יכולה באופן היפותטי להיות מיידית. זה משונה שהאבולוציה תכנתה את המנגנון הזה אבל עשתה אותו כל כך איטי.
  3. אולי הראיה החזקה ביותר היא הקשר הישיר בין נזק מולקולרי להזדקנות. יש הרבה תיאוריות לגביי הסיבות הביולוגיות של ההזדקנות, ורובן מצביעות על סוג מסויים של נזק. למשל נזק לדנא או למיטוכונדריה. ברוב התיאוריות האלה יש גרעין של אמת שהצליחו להוכיח ניסויית. ניסויים שונים הראו שהגברת יצור הנזק מאיצה את ההזדקנות והאטת ייצור הנזק מאטה אותה. כמו כן, במינים עם תוחלת חיים ארוכה כמו החולד העירום מצאו פעילות מוגברת של בקרת נזק לדנא בהשוואה לקרוב משפחה שלו העכבר.
  4. עד היום לא נמצא שום מנגנון גנטי שגורם באופן ספציפי להזדקנות. כל התוכניות הגנטיות שנקשרו בהזדקנות בחיות מודל שונות היו קשורות גם בתהליכים אחרים, ומניפולציה שלהם אמנם האטה את ההזדקנות אבל גם השפיעה על תהליכים אלה. כלומר יכול להיות שהמנגנונים האלה התפתחו לתכלית מסויימת, וההשפעה על קצב ההזדקנות היא רק תוצר לוואי לא רצוי שלהם (antagonistic pleiotropy להלן).

לתיאוריית ההזדקנות המתוכנתת אפשר להציע מספר ראיות תומכות:

  1. קיומה של פנופטוזה נותן בעצם proof of concept. למה שהתופעה תהיה מוגבלת למספר כה קטן של מינים? קיומם של יצורים בעלי הזדקנות זניחה, כמו החולד העירום שהוזכר לעיל, מוכיח שהאבולוציה כבר יצרה למעשה מנגנונים כמעט מושלמים של תחזוקה. למה שלא כולם יהנו מזה? תומכי התיאוריה טוענים שיעילות מנגנוני התחזוקה מספקת והיא לא מה שמגביל את תוחלת החיים שלנו.
  2. יש בטבע מגוון עצום של דפוסי הזדקנות. לפעמים מינים קרובים פילוגנטית מראים דפוסי הזדקנות שונים. האופן שבו האבולוציה עושה fine tuning לתוחלת חיים בפרקי זמן קצרים מבחינה אבולוציונית מרמז על קיומו של לחץ פוזיטבי לטובת הזדקנות ומנגנון שהוא יחסית פשוט לתמרון. 
  3. הורמזיס זה מושג שמתייחס לסוגי נזק שיש להם השפעה חיובית. פעילות גופנית קורעת את השרירים שלנו אבל אנשים שמתאמנים חיים יותר זמן, דבר שעל פניו לא עולה בקנה אחד עם תיאוריית הנזק המצטבר.
  4. ניסויים שבדקו את ההשפעה של שיתוף דם בין עכברים צעירים וזקנים, גילו שחשיפה של גוף צעיר לדם זקן מאיצה תהליכי הזדקנות, וההפך. כלומר גורמים הנישאים בדם מווסתים את  מהלך ההזדקנות בכל הגוף. קל יותר להסביר את זה אם יש מנגנון מכוון של הזדקנות.
  5. התקצרות טלומרים, מקטעי דנא לא מקודדים בקצוות הכרומוזומים, היא אחד מסימני ההיכר של ההזדקנות. זהו מנגנון שנועד למנוע מחלק מהתאים להתחלק ללא הגבלה, ולכן הוא לא משתלב בפרדיגמה של נזק אקראי. מי שמאמין בהזדקנות מתוכנתת יכול לטעון שזה מנגנון תומך-הזדקנות. מקובל יותר לראות בזה מנגנון אנטי-סרטני (ובמובן זה נוגד הזדקנות), שבעקיפין גם דוחף את ההזדקנות (טענה שנויה במחלוקת).
  6. התערבויות גנטיות מראות שאפשר בקלות יחסית להאט את ההזדקנות ללא מחיר נראה לעין, כמו המוטציות שהוזכרו בחיות מודל פרימיטיביות. למה אם כן המוטציות האלה לא שכיחות יותר בטבע? לכאורה זה מראה שבטבע יש העדפה להזדקנות מהירה יותר. המתנגדים טוענים כמובן שזה מקרה של antagonistic pleiotropy כמוסבר לעיל, ושיש יתרונות חבויים לוריאנט הטבעי שלא באים לידי ביטוי בתנאי מעבדה. במשך הרבה שנים טענו שהמוטציה בגן age-1 שמאטה את ההזדקנות של נמטודות גם מעכבת את הרבייה שלה, מחיר שהוא גבוה מידי במצב טבעי. כשגילו שהרביה ככל הנראה לא נפגעת, שיערו שיש חסרונות חבויים אחרים. הטיעונים האלה בעייתיים מבחינה מדעית, כי כדי לסתור אותם אתה צריך להוכיח שלילה. לך תוכיח שאין לך אחות. יש מדענים שעדיין שטוענים שלגן age-1 בתולעים אין שום תפקיד חוץ מלדחוף את ההזדקנות, ולכן הוא עונה על הקריטריון של הזדקנות מתוכנתת.

אישית קשה לי להתעלם מהדמיון הברור בין הזדקנות לבלאי, ולכן אני חושב שקרוב לודאי שיש בהזדקנות לפחות מרכיב משמעותי של נזק מצטבר. יש עוד תיאוריה בשוק שהיא מעין דרך אמצע בין שני התיאוריות לעיל. לפי התיאוריה הזאת, הזדקנות היא מכוונת על ידי הזנחה שמתחילה לאחר הבגרות המינית. הרעיון הוא שהמנגנונים בגוף האחראים על בקרת נזקים פועלים בצורה אופטימלית במשך תקופת ההתפתחות והגדילה של האורגניזם, אבל מדוכאים לטובת מנגנונים אחרים כשהאורגניזם מגיע לבגרות מינית, וכתגובה לגירויים שונים (עונתיים, תזונתיים). כתוצאה מכך מתחילים הנזקים להצטבר והתוצאה היא הזדקנות.

תיאוריית ההזנחה המכוונת מסבירה בקלות יחסית את העובדה שגירויים מסויימים ושינויים התנהגותיים, כמו הגבלה קלורית, יכולים לעכב את ההזדקנות. היא מסבירה את זה בכך שהפוטנציאל של מנגנוני תיקון הנזקים שלנו לא מנוצל במלואו, והמניפולציות האלה דוחפות אותו להילוך גבוה יותר. בנמטודות פועל מנגנון מתוזמן (בחלון זמן של שעות) שבו התגובה לעקת חום משתנה ונעשית פחות יעילה, וזה אחד המאפיינים של ההזדקנות שלה. לפי תיאוריית ההזנחה המכוונת מנגנון כזה קיים גם ביונקים, כולל בבני אדם. אבל נכון להיום, הראיות לקיום של מנגנון כזה הן דלות. אפילו בנמטודות, הפעלה מחדש של תגובת עקת חום לא מונעת את ההזדקנות שלה. אין עד כמה שידוע לי תשובה חד-משמעית לשאלה אם מנגנוני התחזוקה בגוף פועלים ביתר (כדי לסתור את הנזק שהצטבר) או משונמכים עם הגיל. יש למשל יותר דלקתיות (שכביכול נועדה להתמודד עם נזק) בגיל מבוגר אבל פחות רגנרציה על ידי תאי גזע.

למרות שהוא נשמע מאוד תיאורטי, יש לדיון הזה משמעות אופרטיבית. בהתאם להאם הזדקנות היא מתוכנתת יתאימו גישות שונות של רפואה רג'ובנטיבית. בנוסף, אני חושב שהרבה מהרפואה הקונבנציונאלית מבוססת על הרעיון של "לעזור" לגוף להתגבר על מחלה, אבל אם יתברר שהוא בכלל מנסה לחולל אותה אז אולי לא כדאי לעזור לו. מצב הידע הנוכחי לא מאפשר לשלול אף אחת משלושת התיאוריות האלה, ויכול להיות שבהזדקנות יש מרכיב של נזק, מרכיב מתוכנת ומרכיב של הזנחה. יחד עם זאת, רוב הביוגרונטולוגיה הניסויית פועלת בתוך הפרדיגמה של נזק מצטבר. מאמר רב-השפעה מ-2013 סיווג את גורמי הנזק ל-9 קבוצות, שהבסיסיות בהן הן נזקים לדנא, שינויים אפיגנטיים, הצטברות חלבונים פגומים והתקצרות טלומרים (שלטעמי זה לא מקרה של נזק מצטבר). אלה ואחרים יידונו בהרחבה בפוסט נפרד.

References: 

Austad, Steven N. "Is aging programed?." Aging cell 3.5 (2004): 249-251.

Arking, Robert. Biology of aging: observations and principles. Oxford University Press, 2006. Chapters 4,9,10,11.