אם הזדקנות זה רע, למה הברירה הטבעית לא נפטרה ממנה?

פעם לפני המון שנים, היו רק אורגניזמים חד-תאיים. האורגניזמים החד-תאיים הראשונים התרבו ככל הנראה בחלוקה סימטרית, כפי שחלק מהם מתרבים עד היום. בחלוקה סימטרית אורגניזם אחד הופך לשני עותקים בלתי ניתנים להבחנה, כך שאי אפשר לומר מי תא האם ומי תא הבת. במצב שהרביה מבוססת על חלוקה סימטרית לא תתכן הזדקנות. לו היתה הזדקנות, היא היתה מורשת מדור לדור, כיוון שאורגניזם זקן אחד היה הופך לשני אורגניזמים זקנים. כתוצאה מכך כל השושלת היתה מזדקנת ולבסוף גוועת. אז במצב הקדמוני שבו יש רק אורגניזמים חד-תאיים שמתרבים בחלוקה סימטרית, אין הזדקנות ולא תתכן הזדקנות. הזדקנות ככל הנראה נכנסה לתמונה עם הופעתם של אורגניזמים רב-תאיים. באורגניזמים אלה קיימת הפרדה בין התאים שמרכיבים את הגוף, שנקראים תאים סומטיים, או פשוט סומה, לבין תאי רבייה, ששייכים לשורת הנבט. הזדקנות של הסומה היא אפשרית כל עוד שורת הנבט לא מזדקנת וכך ההזדקנות לא מורשת מדור לדור. יצורים רב-תאיים שלא קיימת אצלם הפרדה בין שורת הנבט לסומה, כמו ההידרה (Hydra), סוג של צורב שכל תא בגוף שלו יכול להתפתח לאורגניזם שלם, יצורים כאלה לא מראים סימנים של הזדקנות. למרות שישנם גם יצורים חד-תאיים שמתחלקים בחלוקה א-סימטרית (כלומר יש הבחנה בין תא אם לתא בת. למשל בשמרים וגם בחיידקים מסויימים), שמאפשרת הזדקנות של תא האם, משערים שההזדקנות החלה ביצורים רב-תאיים.

אם כן, הזדקנות לא היתה חלק בלתי-נפרד ממארג החיים מאז ומעולם, אלא התפתחה בשלב שבו הופיעו אורגניזמים רב-תאיים. היא לא היתה חייבת להתפתח, והיא גם לא התפתחה אצל כל האורגניזמים (צמחים רבים, ההידרה שציינתי ואפילו יונקים מסויימים לא מראים סימנים של הזדקנות). למעשה עצם ההתפתחות שלה הוא פרדוקסלי. אנחנו יודעים שהברירה הטבעית מעדיפה תכונות שמקנות לפרט כשירות גבוהה (במובן הדרוויניסטית של הצלחה רבייתית), ואילו הזדקנות בהגדרתה כרוכה בירידה בתפקוד באופן שפוגע בכשירות. למה אם כן הזדקנות התפתחה מלכתחילה?

הפרדוקס הזה העסיק את חוקרי האבולוציה בערך מאז ניסוחה של תיאוריית האבולוציה. את התיאוריה האבולוציונית המפורטת הראשונה של ההזדקנות הגה הביולוג הבריטי פיטר מדאוור ב1952 (לימים חתן פרס נובל בזכות תגליות אחרות). מדאוור שאב מרעיונות מוקדמים יותר של של פישר (1930) והלדיין (1941), ששיערו שקיים קשר בין קצב ההזדקנות לבין תמותה טבעית מגורמים חיצוניים [1]. בסביבה טבעית ישנם גורמי הסיכון חיצוניים, כמו טורפים, מחלות ותנאים קשים. מהסיכונים החיצוניים האלה נגזר לכל אורגניזם משך חיים סופי טיפוסי, שנקבע לפי התכונות שלו והתכונות של הסביבה שבה הוא חי. עכבר למשל חי בממוצע שנה אחת לפני שהוא נטרף או מת מקור. מכאן נובע אחד העקרונות המרכזיים באבולוציה של ההזדקנות. לפי העקרון הזה, ככל שתכונה מזיקה מופיעה בגיל מאוחר יותר, יש לברירה הטבעית פחות הזדמנות לפעול לסלק אותה. הסיבה היא שברוב המקרים התכונה הזאת לא תופיע כלל, כי האורגניזם ימות קודם לכן בגלל אותם גורמים חיצוניים. אם כן, אפשר לומר שכוח הסלקציה פוחת בהדרגה עם הגיל. כדי לבסס תיאוריה של הזדקנות על העקרון הזה, מדאוור שיער שקיימות מוטציות שהשפעתן השלילית באה לידי ביטוי רק בגיל הרבה יותר מתקדם מגיל מוות הטיפוסי שנובע מגורמים חיצוניים. כיוון שלברירה הטבעית לא היתה הזדמנות לפעול ולסלק את המוטציות האלה מהמאגר הגנטי, הן הלכו והצטברו באוכלוסיה עם הדורות. מוטציות אלה שגורמות לירידה בתפקוד, אבל רק בגיל מתקדם מעבר לגיל המוות הטיפוסי, הן שגורמות להזדקנות לפי התיאוריה של מדאוור. התיאוריה הזאת ידועה כ"תיאוריית הצטברות המוטציות" של ההזדקנות.

חדי העין יכלו לזהות מעגליות סמויה בטענה שאין זקנה בטבע ולכן אין סלקציה נגד זקנה. כל מי שראה נשיונל גאוגרפיק יודע שהאריות מחפשים את הגנו הכי זקן וחלש כדי לבודד אותו מהעדר ולטרוף אותו. לפחות במקרה הזה, גנואים זקנים הם נדירים בדיוק בגלל שהם זקנים ומהווים מטרה נוחה לטורפים. אכן, בסביבה טבעית חלים באורגניזמים רבים שינויים מדידים בפרמטרים שמשפיעים על הכשירות, כמו מהירות, כוח וחדות חושים, באופן שהוא תלוי גיל, ומחקרים באמת הראו שבאוכלוסיות טבעיות, שיעור התמותה גדל עם הגיל, כמצופה. המשמעות של זה היא שכוח הסלקציה אולי יורד עם הגיל, אבל הוא לא יורד ל-0 מספיק מהר בשביל להסביר למה הברירה הטבעית לא פעלה להפטר מהגנים שגורמים להזדקנות. להזדקנות יש תווית מחיר, ומשהו חייב לפצות על זה כדי שהיא תשרוד באבולוציה. אם אי-הזדקנות היתה בחינם, גנואים שלא מזדקנים היו רוכשים יתרון ברור והתכונה הזאת היתה משתלטת.

5 שנים מאוחר יותר, בשנת 1957, ביולוג אבולוציוני אמריקני בשם ג'ורג' וויליאמס הוסיף נדבך לתיאוריה של מדאוור שנועד להסביר למה הזדקנות שורדת ברירה טבעית לא אפסית [1, 2, 3]. הוא שיער שחלק מהתכונות המועילות של כל אורגניזם מצומדות לתכונות מזיקות (כמו הזדקנות, אבל לא רק) בצורה שהאבולוציה לא הצליחה לנתק. מכניסטית, הצימוד יכול להתבסס על גן, או מוטציה בגן, שבנוסף להיותה מזיקה בגיל מאוחר, כמו שמדאוור הציע, היא גם מועילה בגיל צעיר. הוא קרא למצב הזה פליאוטרופיה אנטגוניסטית. הוא טען שכיוון שכוח הברירה הטבעית נחלש עם הגיל, אפילו תועלת מינימלית של אותו גן או מוטציה בגן בגיל צעיר יכול לפצות על עלות גדולה בגיל מבוגר, בראיה כוללת של הברירה הטבעית. לכן המוטציה מקנה יתרון אדפטיבי. כמו החלשות כוח הברירה הטבעית עם הגיל, העקרון של פליאוטרופיה אנטגוניסטית הפך לעקרון מנחה חשוב בחשיבה על האבולוציה של ההזדקנות. דוגמא אפשרית לפליאוטרופיה אנטגוניסטית היא סלולר סנסנס, מנגנון תאי שמגביל התפתחות של סרטן אבל בטווח הארוך נעשה מזיק.

בפוסט קודם ראינו שלפי המיינסטרים המדעי, הזדקנות נובעת מהצטברות של נזק ברמה המולקולרית. כדי לסתור את הצטברות הנזק האורגניזם משלם מעין מס תחזוקה, שהוא העלות האנרגטית של תיקון אותם נזקים. כמובן שכל אורגניזם פועל על משאבים מוגבלים (של אנרגיה שהוא משיג ממזון, כלומר) ולכן הוא צריך לחלק אותם בצורה חכמה בין הפעילויות הפיזיולוגיות השונות שלו. בשנת 1977, טום קירקווד השתמש בעובדה הזאת כדי להכליל את מושג הפליאוטרופיה האנטגוניסטית של וויליאמס [3]. הוא שיער שהאורגניזם ישקיע בתחזוקה רק במידת הצורך ולא יותר מזה. ומהי מידת הצורך? בדיוק המידה שתביא אותו לגיל שבאופן טיפוסי הוא ימות, בגלל גורמים חיצוניים. כלומר, לא שווה להשקיע בגוף שיחזיק 10 שנים אם ממילא אתה לא צפוי לחיות יותר משנה, כמו במקרה של העכבר. שווה להשקיע רק במידה שתראה תמורה. כדאי להשקיע בתחזוקה כך שהגוף יגיע לגיל שנה במצב טוב, ואת יתר האנרגיה להפנות לטובת פעילויות כמו צמיחה ורביה. העמדת צאצאים נוספים מבטיחה את המשכיות הגנים. לפי ההגיון הזה ההזדקנות התפתחה בגלל שיש משאבים מוגבלים, והסביבה קובעת שיותר משתלם להשקיע אותם ברביה מאשר בקרב נפסד בזקנה. זקנה שממילא לעולם לא תגיע אליה כי יאכל אותך אריה לפני כן או שתחליק באמבטיה. כיוון שהתיאוריה של קירקווד טוענת שהאורגניזם מזניח את התחזוקה של התאים הסומטיים לטובת הפצה של תאי הרביה, היא נקראת תיאוריית Disposable soma. התיאוריה הזאת מחדירה גם את העקרון החשוב של שקלול תמורות (trade-off) לשיח של ביולוגיה אבולוציונית, כשהיא טוענת שקיים שקלול תמורות פיזיולוגי בין תחזוקה לבין צמיחה והתרבות. את הפליאוטרופיה האנטגוניסטית של וויליאמס אפשר לפרש כשקלול תמורות גנטי. תחת העקרונות האלה אפשר לראות בהזדקנות תוצא לוואי של סלקציה בעד השרדות ורביה בגיל צעיר, שמצומדים אנרגטית וגנטית להזדקנות בגיל מאוחר יותר.

לתיאוריות של מדאוור, וויליאמס וקירקווד יש הנחה משותפת שהכוח של הברירה הטבעית פוחת עם הגיל. הגילאים בהם הכוח של הברירה הטבעית פחות נקראים גם "צל סלקציה". רק כשתנאי הסביבה משתנים כך שהאיומים החיצוניים פוחתים, מתאפשרים חיים ארוכים שנמשכים אל תוך צל הסלקציה. ב-200 השנים האחרונות תוחלת החיים האנושית גדלה בכ-2.5 שנים בממוצע לכל עשור, בזכות שיפור בתנאי המחייה. עקב כך רוב האנשים חיים מעבר לתוחלת החיים שהיתה להם בתנאים טבעיים, ואל תוך צל הסלקציה. זה מפגיש אותנו עם כל מיני מחלות זקנה, כמו סרטן ואלצהיימר, שלברירה הטבעית לא היתה הזדמנות לסלק. לכן תוחלת החיים הבריאה לא גדלה כמו תוחלת החיים הכללית. גם בעלי חיים שנמצאים בסביבה מוגנת מפתחים סימפטומים של זקנה שהם נדירים בטבע.

דיאגרמה שמתארת את התיאוריות של האבולוציה של ההזדקנות. a. כוח הסלקציה דועך בסביבה טבעית (ירוק) ודועך לאט יותר בסביבה מוגנת (אדום). b. צל סלקציה בגילאים מאוחרים מאפשר למוטציות שמקבלות ביטוי רק בגילאים האלה להצטבר (מדאוור). c. מוטציות שהן טובות בגילאים צעירים אבל מזיקות בגילאים מאוחרים (וויליאמס). d. סלקציה על תחזוקה היא חזקה רק בגילאים מוקדמים (קירקווד). מתוך [1].

שלושת התיאוריות של הביולוגיה אבולציונית של ההזדקנות משלימות זו את זו ופותרות את הפרדוקס של ההזדקנות, מבחינה תיאורטית. ישנם אפילו מודלים מתמטיים, שפותחו על ידי המילטון ומאוחר יותר בריאן צ'רלסוורת', שמראים שההנחות של התיאוריות האלה אכן גוררות התפתחות של הזדקנות. אבל חשוב מכך, יש גם ממצאים אמפיריים שתומכים בתיאוריות האלה. מהטענה שקצב ההזדקנות נקבע לפי סיכונים חיצוניים נגזר שסביבה מוגנת תומכת בעיכוב של ההזדקנות במהלך האבולוציה. מכאן שיצורים שהם יותר מוגנים מטריפה צריכים להזדקן לאט יותר, יחסית. זו פרדיקציה שאפשר לבחון בטבע. ואכן, כשמשווים בעלי חיים שחיים ביבשת לקרובי משפחה שלהם שחיים על איים נטולי טורפים, מוצאים שההזדקנות בקרב שוכני האיים איטית יותר. כמו כן, בעלי חיים שהם מוגנים יותר מטורפים, כמו צבים שמוגנים על ידי השריון שלהם, או פילים ולווייתנים שמוגנים מתוקף המימדים שלהם, או ציפורים שיכולות לברוח בתעופה, נוטים להיות מאריכי ימים לעומת קרובי המשפחה שלהם שהינם פחות מוגנים. בעלי חיים כמו עכברים שהם חשופים מאוד לטריפה הם בעלי תוחלת חיים קצרה מאוד. מין אחד שחי בתנאים של איום מתוזמן ובלתי-נמנע, הקיליפיש, דג שחי בבריכות עונתיות, פיתח הזדקנות מואצת כי ממילא אין לו סיכוי לשרוד ברגע שהבריכה מתייבשת (אם תהיתם אך המין הזה שורד, הפתרון הוא שביצים שלהם שורדות באדמה היבשה ובוקעות עם הגשמים) [3].

התצפיות האלה קצת מריחות מ"קטיף דובדבנים" או באנגלית cherry picking, היינו בחירה סלקטיבית של ראיות שתומכות בהיפותזה שלך. אין דרך שיטתית לבדוק שבעלי חיים מוגנים יותר חיים יותר זמן, כי קשה להגדיר מה זה "מוגן", ויש גם משתנים אחרים כמו גודל (לווייתנים הם גדולים, עכברים קטנים) שיכולים להתערב ולהסביר את משך החיים בפני עצמם. מבחן מדעי יותר להיפותזה היה סדרה של ניסויי ברירה מלאכותית שנעשו בזבובי מחקר על ידי סטירז, זוואן ואחרים. המחקרים האלה, שנתפרשו על פני שנים רבות ועשרות או מאות דורות של זבובים, הראו שזבובים שמגדלים אותם בסביבה עם גורמי סיכון מעטים מסגלים משך חיים ארוך יותר, וההפך [3].

גם קיומו של שקלול תמורות נתמך על ידי ניסויים בזבובים. מייקל רוז, בריאן צ'ארלסוורת' ואחרים הראו שהגבלת הרביה לגילאים מאוחרים יותר מהרגיל יצרה זן של זבובים בעלי תוחלת חיים גבוהה יותר, על חשבון יכולת הרבייה המוקדמת שפחתה. גם סלקציה ישירה על משך החיים האריכה אותו על חשבון רביה מוקדמת. הניסויים האלה מהווים ראיה אמפירית חזקה לקיום של שקלול תמורות פיזיולוגי. מצד שני, ניתש ויכוח מתמשך שמא למוטציה בגן age-1 שמקנה לתולעים עגולות חיים ארוכים פי כמה, יש מחיר במונחים של כשירות (כלומר, חסרון שפוגע בססיכוי ההישרדות שלה). לפחות מחקר אחד טוען שבניסוי בו מאכילים את התולעים לסירוגין (כלומר הן צריכות לעבור תקופות ללא מזון), כפי שאולי קורה בטבע, זן הבר מנצח את הזן המוטנטי בעל משך החיים המוגדל (כלומר משתלט על האוכלוסיה מבחינה מספרית), מה שעשוי להסביר למה הזן המוטנטי לא נפוץ בבר. אבל מחקרים אחרים טענו שאין למוטציה שום השלכות שליליות.

האבולוציה של משך חיים מאזנת בין סלקציה לטובת גורמים שתורמים להצלחה רבייתית (צמיחה מהירה, פוריות), לבין סלקציה לטובת גורמים שנוגדים את המרכיב האינטרינזי של תמותה (מנגנוני בקרת נזקים מולקולריים). במסגרת של תיאוריית הפליאוטרופיה אנטגוניסטית, שקלולי התמורות שנצפו בניסויי הזבובים מתפרשים כדוגמא לכך שהגנים שמעניקים חיים ארוכים גם מעכבים את הרביה, והאבולוציה לא הצליחה לנתק את שתי התוצאות האלה. במסגרת של תיאוריית הדיספוזבל סומה, ההסבר הוא שהמשאבים שנדרשים לצורך אריכות ימים מושאלים מהמשאבים ששימשו לרביה. יש כאן הנחה שהזדקנות כרוכה בהצטברות של נזק, ולכן יש מחיר אנרגטי לעיכוב ההזדקנות. לכן זוהי תחזית של הדיספוזבול סומה שקצב ההזדקנות תלוי ביעילות ובעצימות של מנגנוני תחזוקה ברמה התאית והמולקולרית. בפוסט אחר עסקתי בשאלה אם הזדקנות היא מתוכנתת או תוצאה של הצטברות של נזקים, אבל מנקודת מבט של מכניזם ולא של אבולוציה. העליתי כמה טיעונים שתומכים בתיאוריה של הצטברות נזקים. הפוסט הזה משלים את הפוסט ההוא. חלק מהראיות האלה הן תצפיתיות – קורלציה בין יעילות של מנגנוני תחזוקה כמו תיקון דנא ובין יצור נמוך של סוכני נזק כמו מחמצנים, לבין משך חיים במינים שונים של יונקים וציפורים. ויש גם ראיות מניסויים שבהם פגיעה במנגנוני התיקון קיצרה את תוחלת החיים. אבל קיימת גם תיאוריה אלטרנטיבית שטוענת שלא מדובר בהצטברות פסבית של נזקים אלא במנגנון מתוכנת של הרס עצמי.

התיאוריה של הזדקנות מתוכנתת גורסת שלכל היצורים יש תוכנית הזדקנות שמקודדת בגנום שלהם, ויוצאת לפועל בהתאם לשעון פנימי, בשילוב עם גירויים חיצוניים. התכלית שלה – להרוג את האורגניזם. בשונה מהסלמון שאצלו תוכנית ההשמדה העצמית פועלת במהירות אחרי מחזור הרביה שלו, אצל רוב שאר היצורים זוהי תוכנית סמויה ואיטית. לפי התיאוריה הזאת, הזדקנות היא תכונה אדפטיבית שנועדה להגביל את משך החיים. זה עומד בניגוד לתיאוריות של מדאוור, וויליאמס וקירקווד שמסבירות את ההזדקנות כתוצר לוואי של שקלול תמורות ולא כאדפטציה.

למה שהאבולוציה תרצה להגביל את משך החיים של הפרט? יש כמה מנגנונים אבולוציוניים שיכולים להסביר התפתחות של תכונות שמזיקות ברמת הפרט, תהליך שעומד בניגוד לתיאוריה המקורית של דארווין. בין המנגנונים האלה אפשר למנות ברירה קבוצתית, שבה סלקציה פועלת ברמת הקבוצה (למשל, מגבילה אותה מלכלות את המשאבים של עצמה), ברירת שארים, שבה האבולוציה פועלת ברמה של קבוצה קטנה של פרטים מקורבים גנטית, ו-Evolvability, שאומרת שתכונה שמאיצה את תהליך ההסתגלות של המין עשויה להתפתח על חשבון הפרט. מנגנונים אלה עשויים להתקיים לצד הברירה הטבעית הקלאסית, אבל קיומם עודנו שנוי במחלוקת.

כבר ב-1882, אוגוסט וייסמן הציע שצורה של אבולווביליות עומדת מאחורי ההתפתחות של ההזדקנות. הוא טען שהמוות של אורגניזמים "ותיקים" מפנה משאבים (שהם תמיד מוגבלים) לאורגניזמים "חדשים" שעשויים להיות מותאמים יותר, וכך הגבלת משך החיים תומכת באדפטציה של המין כולו לסביבה משתנה. מכאן בעצם התחיל להתגלגל כל הדיון המדעי במקורות של ההזדקנות. אחת ההתנגדויות המשמעותיות לטיעון שלו היתה של מדאוור, שטען שכיוון שהזדקנות היא גורם מוות זניח בטבע, כך גם הרווח הפוטנציאלי של תוכנית הזדקנות הוא זניח. בנוסף, כיוון שהזדקנות היא כה נדירה בטבע, לא סביר שהברירה הטבעית "ראתה" אותה מספיק בשביל לעצב אותה על ידי סלקציה פוזיטיבית. בהמשך, כשהתחילו לחקור בצורה רצינית יותר תיאוריות של ברירה קבוצתית, הרבה חוקרים הסכימו שכיוון שהיא חלשה בהרבה מברירה אינדיבידואלית, היא לא יכולה להסביר את ההתפתחות של הזדקנות. בגלל העלות של הזדקנות ברמת הפרט, כל מוטציה היפותטית שמנטרלת את תוכנית ההזדקנות ההיפותטית תעניק לפרט יתרון יחסי ותתפשט. לכן יהיה קשה לייצב באבולוציה תוכנית הזדקנות.

בגלל השיקולים שהצגתי, הרעיון שמדובר בתכונה אדפטיבית, היינו תיאוריית ההזדקנות המתוכנתת, נזנח על פי רוב לפני המון שנים, אבל כיום הוא זוכה לעדנה מחודשת. התומכים הגדולים ביותר שאני מודע להם הם תיאודור גולדסמית' וג'וש מיטלדורף. גולדסמית' כתב ספר בנושא שאפשר למצוא בחינם ברשת [4]. מיטלדורף גם כן כתב ספר שעוסק בתיאוריה האפיגנטית של הזדקנות (שזו סוג של תיאוריה של הזדקנות מתוכנתת) והוא גם כותב בלוג על הזדקנות. גולדסמית' טוען שלכל מין יש משך חיים אופטימלי מבחינה אבולוציונית. לכן אורגניזמים פתחו מחד מנגנונים שתומכים בהשרדות ומנגד מנגנונים שמגבילים אותה ומבצעים עליה רגולציה. בתור ראיות לקיומם של מנגנונים כאלה הוא מצביע על (רשימה חלקית):

  1. מקרים מובהקים של מוות מתוכנת כמו הסלמון, שמת מיד לאחר עונת הרביה עקב שחרור מאסיבי של הורמונים, או נקבת התמנון שמרעיבה עצמה למוות לאחר הטלת הביצים.
  2. העובדה שישנן מוטציות בודדות שמאיצות סימולטנית סימפטומים רבים של הזדקנות (פרוגריה), כולל בבני אדם (תסמונת וורנר ותסמונת האצ'ינסון-גילפורד).
  3. קיומן של מוטציות שמאריכות את משך החיים בחיות מודל.
  4. מודולציה של קצב ההזדקנות על ידי גורמים חיצוניים כמו זמינות מזון. זה פרדוקסלי כי פחות אנרגיה = פחות משאבים לתחזוקה.
  5. מודולציה של ההזדקנות מתאפשרת גם על ידי גורמים הנישאים בדם. ניסויים בטכניקה של פרביוזה (שיתוף דם) בין עכברים צעירים וזקנים הראו שעכברים צעירים מזדקנים בעקבות זאת, בעוד שהזקנים נעשים צעירים יותר (בתיאור שטחי ביותר. אכתוב על זה פוסט נפרד). מכאן שיש שליטה סיסטמית בקצב ההזדקנות דרך מערכת הדם.

לדעתי, העובדות האלה לא תומכות בצורה חד-משמעית בתיאוריה של הזדקנות מתוכנתת. את עובדה 1 אפשר להסביר כאנומליה שמאפיינית מינים סמלפריים (שמתרבים רק פעם אחת); 2 לא מראה שאפשר לעצור את ההזדקנות, כפי שמצופה אם קיימת תוכנית הזדקנות; עובדה 3 מתיישבת עם תיאוריה של הצטברות נזקים אם למוטציות שמאטות את ההזדקנות יש מחיר שהאבולוציה לא מוכנה לשלם (שקלול תמורות), כפי שמחקרים מסויימים טענו [3]; המנגנונים ב 4-5 לא מופעלים בדרך כלל מאותה סיבה של עלות סמויה, והתפתחו כהגה של הקצאת משאבים.

דיון מדוייק יותר באפשרות של תוכנית הזדקנות נסוב על מודלים מתמטיים של אבולוציה של הזדקנות, אבל הוא מחוץ לסקופ של הרשומה הזאת. ב-2016 טום קירקווד ואלכס קוואלד הגיבו לגולדסמית' ושות' ובחנו בצורה ביקורתית מספר מודלים [5]. גולדסמית' הגיב על כך [6] וגם סיפק כמה טענות נגד דיספוזבול סומה, פליאוטרופיה אנטגוניסטית וכו', אבל אשמור את זה לפוסט המשך (בידיעה שאני עושה עוול מסויים עם הקייס שלו).

הדיון הזה הוא מאוד תיאורטי ולכן הערך המעשי שלו לא ברור. האם תיאוריה אבולוציונית כזאת או אחרת של הזדקנות יכולה לכוון מחקר ביו-רפואי? התשובה היא חיובית לדעתי. אם יש תוכנית הזדקנות אז הדבר הנכון לעשות הוא לחפש את הגנים ששולטים בה ולנטרל אותם. מוטציה שמאטה את ההזדקנות יש לפרש כהפרעה לתוכנית הגנטית של ההזדקנות. גנים שהביטוי שלהם עולה בהזדקנות (ע"ע ביטוי גנים) יש לפרש כדרייברים של התהליך. לעומת זאת, אם הזדקנות אינה מתוכנתת, אז גנים שמוטציות בהם מאטות את ההזדקנות הם גנים שמבצעים מודולציה לתהליך, מודולציה שיש לה מחיר במונחים של כשירות. כמו כן, שינויים בביטוי גנים שקורים בהזדקנות יש לפרש כאפקט משני (תגובה ל או תוצר של נזק מולקולרי) או סיבה משנית, ולא כדרייבר עיקרי. שתי התיאוריות גוררות פרשנויות שונות של ממצאים ולכן ניסויי המשך שונים.

עד היום נבדקו אלפי גנים במספר חיות מודל, ולא נמצאה אף מוטציה באף אחד מהם שהביאה לעצירה מוחלטת של תהליך ההזדקנות. אני חושב שהעובדה האמפירית הזאת יותר מכל דבר אחר מרחיקה את תיאוריית ההזדקנות המתוכנתת, שחוזה את קיומן של מוטציות כאלה (כמובן שיתכן שצריך קומבינציה של מוטציות). מאידך, לתיאוריות האבולוציוניות של מדאוור, וויליאמס וקירקווד, היינו הצטברות מוטציות, פליאוטרופיה אנטגוניסטת ודיספוסבול סומה, יש בסיס לוגי וראייתי מוצק, והן משתלבות עם התיאוריה המכניסטית של הצטברות נזקים. אם הם צודקים, הזדקנות היא תהליך שמורכב מהרבה מאוד גורמי נזק בלתי תלויים, ויהיה קשה לפענח אותו ולהשפיע עליו. כמובן שזה מבוסס על ידע מאוד חלקי. התמונה עדיין יכולה להשתנות, וחייבים להשאר פתוחים וקשובים לרעיונות שנוגדים את המיינסטרים (מה שלא ככ קורה במדע). כאמור, במהלך שנות ה-2000 חלה תחיה של רעיונות כאלה, אם כי הם עדיין נמצאים בשוליים. במידה שתתגלה תוכנית גנטית של הזדקנות, זה בהחלט יעשה את מלאכת עצירת ההזדקנות הרבה יותר פשוטה.

מקורות

  1. Kirkwood, Thomas BL, and Steven N. Austad. "Why do we age?." Nature 408.6809 (2000):233-238.
  2. Flatt, Thomas, and Linda Partridge. "Horizons in the evolution of aging." BMC biology 16.1 (2018): 1-13.
  3. Kirkwood, Thomas BL. "Understanding the odd science of aging." Cell 120.4 (2005): 437-447.
  4. Goldsmith, Theodore. An introduction to biological aging theory. Azinet, 2011.
  5. Kowald, Axel, and Thomas BL Kirkwood. "Can aging be programmed? A critical literature review." Aging cell 15.6 (2016): 986-998.
  6. Goldsmith, Theodore C., and L. L. C. Azinet. "Aging is programmed!(A response to Kowald-Kirkwood “Can aging be programmed? A critical literature review”)." Aging Cell (2016): 7.

מבוא לבלוג

רשומה נבחרת


הזדקנות קוצבת את זמננו עלי אדמות. איך יראו חיינו ללא הזדקנות? ואיך יראו ההיסטוריה והתרבות האנושית? קשה אפילו לדמיין. אבל עם גידול הידע האנושי והתפתחות הטכנולוגיה, יתכן שלא נצטרך. אנחנו רגילים לחשוב על ההזדקנות כעל רחוב חד-סטרי שמוביל לגורל בלתי-נמנע. אבל גילויים מדעיים מעמידים את התפיסה הזאת בסימן שאלה. האם נוכל בקרוב לשלוח יד ולקחת גם מעץ החיים? אם כן, הרי שלא היה בכל ההיסטוריה האנושית שינוי שראוי יותר להיקרא "שינוי סדרי בראשית".

ההישגים הכבירים של המחקר הביו-רפואי, כמו למשל גילוי האנטיביוטיקה, יצרו תחושה קולקטיבית שזה רק עניין של זמן עד שהמדע והטכנולוגיה יביסו את כל המחלות. הזדקנות מוכרת כגורם הסיכון העיקרי לרוב המחלות, ולכן ניתן היה לצפות שחקר ההזדקנות יתפוס את מרכז הבמה. אבל עד ממש לאחרונה, המחקר הביו-רפואי באקדמיה וכן תעשיית הפארמה התעלמו לחלוטין מהזדקנות והפנו את כל משאביהם לטובת מציאת מרפא למחלות ספציפיות, כמו סרטן ואלצהיימר, שעלות המחקר שלהן נאמדת בטריליוני דולרים במצטבר. בניגוד לכל אותן מחלות, המשפיעות בצורה שלילית על איבר או מערכת איברים אחת, בזמן מסוים ובקרב פרטים מסוימים, הזדקנות משפיעה בצורה שלילית על כל מערכות האיברים ומנגנוני החיים בעת ובעונה אחת, כל זמן ואצל כולם. היא נתפסת על כן כתופעה "נורמלית" ו"בלתי נמנעת", ואילו המחלות נתפסות כסטייה שיש לתקנה. למרבה האירוניה, תכונה זו שבעטייה ההזדקנות מהווה את אם כל הרוע, הסיטה ממנה את הזרקור המדעי. בנוסף יצא לחקר ההזדקנות שם רע כי טעו לראות בו המשך ישיר של החיפוש השרלטני אחר "מעיין הנעורים".

השאיפה האנושית לנעורי עד, אשר מגולמת בסיפור הכתוב הראשון, סיפור גילגמש, חזרה והופיעה בצורות שונות לאורך ההיסטוריה. היום המדע מנסה את כוחו איפה שדורות של מיסטיקנים נכשלו. חקר התהליכים הביולוגיים של ההזדקנות נקרא ביוגרונטולוגיה. ראשיתה של הביוגורונטולוגיה במאה ה-19 והיא נמצאת בצמיחה מתמדת כשדה מחקר. לא מדובר בדיסציפלינה אוטונומית, אלא בשדה מחקר אינטרדיסציפלינרי ששואב מביולוגיה מולקולרית, גנטיקה, ביוכימיה, ביופיזיקה, רפואה ואפילו הנדסה. ביוגרונטולוגיה לא נועדה כחיפוש אחר מעיין הנעורים, אלא כמסגרת לחקור ולהבין את תהליך ההזדקנות. למרבה ההפתעה מתגלים מספר הולך וגדל של אמצעים לעכב את ההזדקנות ולהאריך את משך החיים של חיות מודל שונות, החל משמרים וכלה בעכברים. אם לא די בכך, מסתבר גם שהרבה מההיבטים של ההזדקנות שלהם הם הפיכים בתנאי מעבדה. האם אפשר יהיה לתרגם את הממצאים האלה לבני אדם? יש סיבות טובות לחשוב שכן. הרבה ממה שידוע לנו על הביולוגיה האנושית ורפואה מגיע ממחקרים בחיות מודל. משהסתמן הפוטנציאל הרפואי של הביוגרונטולוגיה, תעשייה חדשה החלה להתהוות. Longevity industry או Rejuvenation biotech כפי שמכנים אותה (המונח הקליט Anti-aging כבר מזוהה עם תעשיית הקוסמטיקה הידועה לשמצה) תפחה בתוך כמה שנים למיליארדי דולרים, אבל רוב היוזמות בתחום עדיין נחשבות ל-moonshots ובקרב הציבור הרחב מעטים שמעו עליהן. כל זה ישתנה עם הגעתן של התוצאות המוחשיות הראשונות. או אז יחל שינוי תודעתי עמוק, ובמהרה הרעיון של עולם ללא הזדקנות יהפוך ממדע בדיוני דיסטופי לבשורה הגדולה ביותר של המדע המודרני.

הבלוג נועד ל-4 מטרות:

1. להנגיש לקוראים שלא בהכרח מתמצאים בביולוגיה את העקרונות הבסיסיים של ביוגרונטולוגיה ואת השאלות הפתוחות בתחום.

2. לעקוב אחרי ההתפתחויות כמו פרסומים מדעיים וניסויים קליניים.

3. לסקור תכשירים שמשווקים כמעכבי הזדקנות (לא תכשירים קוסמטיים).

4. לדון באתגרים החברתיים והכלכליים שמעמידה "רפואה רג'ובנטיבית", כפי שאכנה להלן את הרפואה/טכנולוגיה שפועלת לעכב או להסב לאחור את ההזדקנות.

אשמח לענות על שאלות ספציפיות דרך מערכת המסרים.

האם הזדקנות היא מתוכנתת?

הההזדקנות מנוגדת לתהליכי הגדילה וההתפתחות של האורגניזם שמקדימים אותה. לעומת ההתפתחות, המאופיינת על ידי בניית הגוף ושיפור הדרגתי של תפקודים שונים, הזדקנות היא תהליך של פירוק וירידה בתפקודים. התיאוריה השלטת בביוגרונטולוגיה היא שבניגוד להתפתחות שהינה תהליך "מתוכנת" או מכוון שעוצב על ידי הברירה הטבעית, הזדקנות היא תהליך לא מכוון כי אם תוצאה של הצטברות אקראית של נזקים ברמה המולקולרית והתאית. התיאוריה הזאת מתכתבת עם התפיסה האינטואיטיבית של ההזדקנות כתהליך פסיבי של בלאי. חלק נכבד מהמחקר בביוגרונטולוגיה מוקדש אפוא לאיפיון של סוגי הנזק השונים שמצטברים עם הגיל. תיאוריה פחות מקובלת ופחות אינטואיטיבית טוענת שתהליך ההזדקנות הוא המשך של תהליך ההתפתחות ולא שונה ממנו מהותית. כלומר, הגוף מתוכנת להזדקן. למרות חוסר הפופולריות שלה, התיאוריה הזאת דורשת עיון ולו בכדי לחדד את התיאוריה המקובלת. הפוסט הזה יציג את שתי התיאוריות המתחרות ואת הטיעונים שתומכים בכל אחת מהן.

תיאוריית הנזק המצטבר צמחה מתוך ההקבלה המתבקשת בין הזדקנות לבלאי, התהליך ההדרגתי והאקראי שבמהלכו המכוניות שלנו והנעליים שלנו מתפרקות כתוצאה של השפעות חיצוניות ושל חיכוך בין החלקים הנעים שלהם. מכיוון שבלאי אינו בלעדי ליצורים חיים אלא חל גם בעצמים דוממים, הזדקנות נחשבה במשך הרבה שנים לתהליך שהוא במהותו פיזיקלי גרידא (ע"ע החוק השני של התרמודינמיקה), ולא מעניין מבחינה ביולוגית. אבל הגישה הזאת היתה נאיבית מידי והתקשתה להסביר מספר תופעות. היא התקשתה להסביר את המגוון הרחב של דפוסי ההזדקנות שקיימים בטבע, כולל יצורים שלא מזדקנים בכלל ויצורים דומים מאוד מבחינה אנטומית וביוכימית שמזדקנים בקצב שונה מאוד, מה שמרמז על מנגנונים ביולוגיים ששולטים בקצב ההזדקנות. בשנות ה-80 וה-90 המוקדמות התפרסמו מספר מחקרים שהתחילו לחשוף את המנגנונים האלה. המחקרים הציגו ניסויים שבוצעו ב-Caenorhabditis elegans, מין של נמטודה (תולעת עגולה) שהיא אחד מיצורי המודל הנחקרים ביותר בגנטיקה ובביולוגיה ההתפתחותית. בניסויים אלה נמצא שמוטציות נקודתיות (בגנים daf-2 ו age-1) יכולות להאט את תהליך ההזדקנות ולהאריך את משך החיים של התולעים פי כמה. תוצאות דומות הושגו מאוחר יותר גם בשמרים ובדרוזופילה (זבוב מחקר), שני יצורי מודל נוספים. לא כל שכן, הגנים שהשפיעו על קצב ההזדקנות היו הומולוגים בין שלושת היצורים האלה (כלומר בעלי רצף דנא דומה בשל מוצא משותף. ראו גם mTOR), למרות שיש ביניהם מרחק פילוגנטי ניכר (כלומר, הם התפצלו באבולוציה לפני המון שנים). מכאן אפשר ללמוד שקצב ההזדקנות נשלט על ידי גורמים גנטיים שמורים אבולוציונית, ולא רק על ידי תכונות מכניות שקובעות את קצב הבלאי של חומרים. הניסויים האלה סימנו את תחילתה של מהפכה שתהפוך את הביוגרונטולוגיה לחלק בלתי נפרד מהמדעים הביולוגיים.

נמטודה מהזן הבר בגיל 13 ימים. זה גיף, היא פשוט בקושי זזה.
נמטודה עם מוטציה בגן daf-2 בגיל 13 ימים. זזה כמו ב****ה. מתוך הרצאת TED של Cynthia Kenyon ביוטיוב.

בעקבות גילויים של מוטנטים בעלי תוחלת חיים מוגדלת, תיאוריית הבלאי לא בדיוק נזנחה אלא הוחלפה בגרסא מתוחכמת יותר. הבלאי קיבל תיאור קונקרטי ומדוייק יותר כנזק מולקולרי מצטבר בתוך ובין התאים של הגוף, שקצב ההצטברות שלו נקבע על ידי מנגנונים גנטיים. תא הוא יחידת החיים הבסיסית המקיימת את כל מאפייני החיים. כל האורגניזמים מורכבים מתא אחד (למשל חיידק) או יותר (30 טריליון בבני אדם). התא עצמו הוא מבנה מורכב ורוחש פעילות כימית. בתגובה כימית, מולקולות מגיבות זו עם זו כדי ליצור מולקולות חדשות. תפקוד תקין של התא כרוך בשיווי משקל של אינספור תגובות כאלה שמתרחשות ללא הרף. אנחנו אוכלים ונושמים כדי לתדלק את התגובות האלה. התהליכים הכימיים מבוססים על עקרונות סטטיסטיים של תנועת המולקולות בתוך התא. סטטיסטית, מדי פעם יתקבל תוצר "פגום" של תגובה כימית, כמו חלבון שהתקפל בצורה שלא מאפשרת לו לבצע את התפקיד שלו, או שייגרם נזק במבנה תאי קיים, כמו בתגובת חמצון של מולקולת הדנא. אירועים כאלה יכולים להפריע או להפר את שיווי המשקל בתא. לכן, האבולוציה ציידה את התא במנגנוני בקרת נזקים שמאתרים תקלות ומתקנים אותן, כמו חלבונים סוככים שמסייעים בקיפול נכון של חלבונים ובתיקון של חלבונים פגומים, או אנזימים שמתקנים שברים בדנא. אבל המנגנונים האלה אינם מושלמים. לפעמים הנזק לא מאותר ולפעמים הוא מתוקן בצורה חלקית בלבד. אט אט במהלך החיים מצטברים נזקים מיקרוסקופיים בתוך התאים (וגם בתווך שבין התאים שמהווה חלק נכבד מהמסה שלנו, אבל הזנחתי אותו למען הפשטות). אפשר לחשוב על זה כמו על צלקות מיקרוסקופיות, שבניגוד לצלקות מאקרוסקופיות, נובעות מתהליכים אינטרינזיים ולא מהשפעות סביבתיות, ולכן הן בלתי נמנעות. לפי הגרסא המודרנית של תיאוריית הבלאי, נזקים אלה הם הם הגורמים של ההזדקנות. אם כך, הזדקנות היא לא ממש בלאי, אלא תוצאה של חוסר איזון בין היווצרות ספונטנית של נזק מולקולרי (שאפשר לקרוא לה בלאי אם רוצים) לבין תיקון אקטיבי שלו על ידי הגוף. קצב ההזדקנות משקף את רמת חוסר האיזון. מוטציות שמאטות את קצב ייצור הנזק או מגבירות את יעילות התיקון שלו, יאטו את ההזדקנות. 

איך זה שהאורגניזם משלים בהצלחה את המשימה הבלתי נתפשת במורכבותה של בניית הגוף בתהליך ההתפתחות, אבל נכשל במשימה הפשוטה בהרבה לכאורה של תחזוק הגוף לאורך זמן? לתיאוריית ההזדקנות המתוכנתת יש תשובה פשוטה – זה לא באג, זה פיצ'ר. האורגניזם מתוכנת להזדקן! לפי תיאוריית ההזדקנות המתוכנתת, ההזדקנות התפתחה, למרות חסרונותיה הברורים ברמת האינדיבידואל, כדי להגביל את גודל האוכלוסיה ולהאיץ את התחלופה, ובכך לשפר את ההסתגלות המין לסביבה המשתנה. זה מקרה פרטי של "ברירה קבוצתית", תהליך, שקיומו שנוי במחלוקת, שטוען שאבולוציה יכולה לפעול על קבוצה גם על חשבון האינדיבידואלים שמרכיבים אותה. ההגיון האבולוציוני מאחורי תיאוריית הצטברות הנזק הוא במובן מסויים הפוך – הזדקנות התפתחה, או יותר נכון – שרדה, דווקא בגלל האדישות של הברירה הטבעית למה שקורה לאחר שאנחנו כבר התרבינו. טיעון נוסף לפי הגיון דומה הוא שאין סלקציה נגד הזדקנות כיוון שבטבע באופן טיפוסי אתה מת ממחלה או שאוכלים אותך לפני שהגעת לגיל בו ההזדקנות מתחילה להשפיע. בכל מקרה, האבולוציה של ההזדקנות היא תחום מחקר בפני עצמו שראוי לפוסט נפרד. הפוסט הזה עוסק במכניזם של ההזדקנות, ולכן יותר חשוב להבין מה מבדיל בין מנגנון מתוכנת לבין תהליך אקראי מבחינה אמפירית, ללא קשר לאיך או למה הם נוצרו.

לא רק רכיבים תוך תאיים כמו מטאבוליטים מתפרקים ומתחדשים כל הזמן, אלא גם התאים עצמם ברוב הרקמות בגוף (להוציא את הלב והמוח). בגוף האנושי מוחלפים מיליוני תאים מידי יום. שכבת התאים הפנימית במעי מוחלפת כולה כל חמישה ימים! אפשר לומר שרק על ידי שינוי תמידי אנחנו נשארים אותו הדבר. ברמה התאית מבחינים בין תהליך של מוות מתוכנת ותהליך של מוות ספונטני, וזה יכול לשמש כמודל לשתי התיאוריות של ההזדקנות. יש כמה סוגים של מוות תאי מתוכנת. אחד הסוגים הנחקרים ביותר נקרא אפופטוזה. אפופטוזה היא מנגנון שמור אבולוציונית (כלומר קיים בצורה דומה ביצורים רבים) שכל תא בגוף יכול להוציא לפועל על מנת לבצע התאבדות תאית. אפופטוזה משמשת בעיצוב מבנים רקמתיים במהלך ההתפתחות. למשל, כדי ליצור מבנה של אצבעות ביד של עובר, שאצבעותיו מאוחות בשלבים מוקדמים של ההתפתחות, התאים בין האצבעות מבצעים אפופטוזה. בבגרות, לאפופטוזה יש תפקיד חשוב בשמירה על מצב יציב (הומאוסטזיס) של הרקמה, כלומר לאזן בין מוות לחידוש של תאים. הגורם המרכזי שמניע את התהליך האפופטוטי הוא נזק בלתי-הפיך שנגרם לתא. אפופטוזה נפתרת מהתאים הפגומים ומאפשרת לתאים בריאים לתפוס את מקומם, תוך שהיא מונעת את הפצת הנזק. התא בעצם מקריב את עצמו כדי להגן על הרקמה והאורגניזם.

התהליך האפופטוטי הוא מורכב ומדורג, ובמהלכו מספר רב של חלבונים ואנזימים מפעילים אחד את השני. בשיא התהליך, אנזימים מפרקי חלבונים בשם קספאזות מעכלים את התא, וחומרי התא ממוחזרים על ידי תאים בולעניים של מערכת החיסון. הסדירות הזאת מנוגדת למתרחש במוות תאי לא מתוכנת, שנקרא נקרוזה. נקרוזה לא כרוכה בהפעלה של תוכניות גנים ספציפיות או בהשקעה אנרגטית כלשהי. היא פשוט קורית מאליה אם התא יוצא ממצב של שיווי משקל ולא מצליח לחזור אליו. מתוך הנגדה של אפופטוזה ונקרוזה אפשר להגדיר תהליך מתוכנת ביולוגית לפי כמה קריטריונים:

  1. כרוך בסדרה של צעדים ביוכימיים שמתרחשים בסדר קבוע.
  2. כרוך בהשקעה של אנרגיה.
  3. תלוי בהפעלה של תוכניות גנים ייעודיות. מוטציה בגנים האלה תפריע לתהליך. למשל, מוטציות מסויימות בגנים של אפופטוזה מונעות מוות תאי ומובילות לטרנספורמציה סרטנית. מוטציות אחרות מסייעות לאפופטוזה וגורמות למחלות ניווניות.

מוות מתוכנת ברמה של האורגניזם כולו נקרא פנופטוזה, והיא מיוחסת בדך כלל למספר קטן של מינים של בעלי חיים. הדוגמה המפורסמת ביותר היא הסלמון (בעברית אילתית). רובנו מכירים אותו מהצלחת. בשלב האחרון של חייו, אחרי עונת ההשרצה, הסלמון עובר שינויים פיזיולוגים דרמטיים עקב ייצור מסיבי של הורמונים, שמסתיימים במוות. דוגמא נוספת היא התמנון. לאחר שהיא מטילה את ביציה, נקבת התמנון נשארת לשמור עליהן עד שהן בוקעות. במהלך התקופה הזאת היא מפסיקה לאכול עקב אובדן מוחלט של התיאבון, וכתוצאה מכך גוועת ברעב בסמוך למועד בקיעת הביצים. בטבע, התמנונה מתה אחרי מחזור רביה אחד (זה נקרא סמלפריה). בניסוי בו הסירו את עיניה של התמנונה באופן כירוגי, היא המשיכה לאכול ושרדה כדי להתרבות שוב. אני לא בטוח למה הסירו דווקא את העיניים, אבל המשמעות של זה היא שהפנופטוזה של התמנון תלויה בגירוי חיצוני. 

Sockeye salmon
אילתית אדומה במופע הימי שלה ובמופע ההשרצה שבסופו היא מתה. Credit: US Fish & Wildlife Service

לפי תיאוריית ההזדקנות המתוכנתת, המקרה של הסלמון והתמנון הם לא היוצא מן הכלל, אלא הכלל. לכל היצורים יש תוכנית הזדקנות שמקודדת בגנום שלהם, ויוצאת לפועל בהתאם לשעון פנימי, בשילוב עם גירויים חיצוניים. התכלית שלה – להרוג את האורגניזם. ההבדל היחיד הוא שאצלנו ואצל יצורים רבים אחרים, התוכנית סמויה ואיטית יותר.

לפי תיאוריית הנזק המצטבר, המקרה של הסלמון הוא ייחודי. אצל רוב המינים, כמונו למשל, ההזדקנות איננה מתוכנתת אבל היא כן מקודדת בגנים שלנו. למרות איך שזה נשמע, אין כאן סתירה. אפשר לעשות הקבלה בין התוכנית הגנטית לתוכנית הרכבה של מכשיר. בתוכנית הרכבה יש הנחיות איך לגרום למכשיר לפעול אבל לא איך לגרום לו להתקלקל, היות שקלקול קורה מאליו עם השימוש. מאחר שנטייה להתקלקל היא תכונה לא רצויה על ידי היצרן, תוכנית הבניה שואפת לצמצם אותה כמה שאפשר. באנלוגיה, התוכנית הגנטית אינה מכילה הוראות הזדקנות, אלא רק הוראות שימור, שכן ההזדקנות קורית מאליה. לכל מין יש משך חיים אופייני שנקבע על ידי טיב הוראות בניה שמקודדות בגנום שלו.

תיאוריית הנזק המצטבר שמה את הדגש על נזק אקראי שנוצר ברמה המולקולרית והתאית. אבל בעוד שהצטברות הנזק היא אקראית, לא נובע מזה שתהליך ההזדקנות בקנה מידה גדול הוא אקראי. אירועים אקראיים ברמה מיקרוסקופית יכולים להביא לתוצאות דטרמניסטיות ברמה המאקרוסקופית. למרות שהיא הטרוגנית יש להזדקנות מאפיינים סטריאוטיפיים. גם למראית עין וגם מתחת למיקרוסקופ. הנזק מצטבר בצורה טיפוסית ויש בתוך התא אלמנטים שהם יותר מועדים להפגע (אותו דבר נכון גם לגביי מכשירים אגב). לכן אפשר לומר שההזדקנות היא "פסאודו-מתוכנתת". בשונה מתוכנית גנטית פר אקסלנס, השינויים אמנם מתואמים אבל קורים בצורה בלתי תלויה. זה מסבך את המשימה של לעצור את ההזדקנות לעומת אם היה מדובר בתוכנית גנטית, שיחסית קל לשלוט בה ולבצע בה מניפולציות כיוון שאפשר לשלוט בהרבה גנים באמצעות מעט גנים (שנקראים גורמי שעתוק).

תיאוריית הנזק המצטבר מכירה בקיומם של תהליכים מתוכנתים שדוחפים את ההזדקנות, במידה שהם מעניקים יתרון השרדותי כולל. לתופעה הזאת קוראים antagonistic pleiotropy, והיא מתייחסת לתוכניות גנטיות שהן מועילות או מזיקות בהתאם לנסיבות. הן התפתחו ונשמרו באבולוציה כי בסך הכל התועלת שלהן עולה על המחיר שלהן. דוגמא טובה לכך היא התופעה של cellular senescence, שבה תוכנית גנטית גורמת לתאים להפסיק להתחלק כאשר נגרם להם נזק (למשל מוטציה סרטנית). עם הגיל תאים אלה (שחדלו להתחלק) מצטברים ברקמות שונות ותורמים להזדקנות, אבל המנגנון נשמר באבולוציה, כך משערים, כי הוא מונע התפתחות של סרטן ומסייע להחלמה מפציעות.

עכשיו כשהבנו מה כל תיאוריה טוענת אפשר לבחון את הראיות שתומכות בכל אחת מהן. נתחיל מתיאוריית הנזק המצטבר:

  1. יש טענה שמבחינה אמפירית הזדקנות היא פחות סטריאוטיפית מהתפתחות. כלומר שבעוד שתהליך ההתפתחות נחלק לפאזות ברורות שנשמרות בין פרט לפרט, תהליך ההזדקנות הוא יותר הטרוגני/בלתי-סדור. בהפתחות העוברית למשל סדר ההופעה של איברים הוא מאוד קבוע לכל ייצור. מחלות ההזדקנות לעומת זאת מופיעות בעיתוי ובסדר שונה בין פרטים שונים. חלק מהאנשים סובלים מבעיות לב, חלק מדמנציה וחלק משתיהן. זה מצביע לכאורה על תהליך שהוא פחות דטרמיניסטי, ויותר נתון להשפעה של גורמים אקראיים כמו בלאי. טוענים שאפילו בתאומים זהים ובעכברי מעבדה (שהם כמעט זהים גנטית) אפשר לראות את ההטרוגניות הזאת. כלומר הטענה היא שאין תהליך "סטנדרטי" של הזדקנות. בנוסף ישנם מספר מחקרים שמראים שברמה המולקולרית הזדקנות מתאפיינת בעלייה ב"רעש הביולוגי". כל אלה מצביעים על תהליך שהוא פחות מדוייק ולכן פחות סביר שהתפתח כתוצאה של ברירה טבעית פוזיטיבית. באופן אישי אני לא משתכנע מהטיעון הזה. דבר ראשון גם התפתחות משתנה בין פרטים שונים, למשל העיתוי של תחילת גיל ההתבגרות, סדר הופעת סימני המין וכו. חשוב מכך, כיוון שהזדקנות קורית מאוחר יותר ולאורך זמן רב יותר, אפשר לצפות שההבדלים והשפעות סביבתיות יצטברו ולכן השונות תלך ותגדל. בנוסף, הן תאומים זהים אנושים והן עכבריים אינם זהים לגמרי. ישנם הבדלים גנטיים ואפיגנטיים מולדים שיכולים להשפיע בצורות לא חזויות ואולי להסביר את ההטרוגניות.
  2. הזדקנות היא תהליך איטי והדרגתי. התאבדות ביולוגית יכולה באופן היפותטי להיות מיידית. זה משונה שהאבולוציה תכנתה את המנגנון הזה אבל עשתה אותו כל כך איטי.
  3. אולי הראיה החזקה ביותר היא הקשר הישיר בין נזק מולקולרי להזדקנות. יש הרבה תיאוריות לגביי הסיבות הביולוגיות של ההזדקנות, ורובן מצביעות על סוג מסויים של נזק. למשל נזק לדנא או למיטוכונדריה. ברוב התיאוריות האלה יש גרעין של אמת שהצליחו להוכיח ניסויית. ניסויים שונים הראו שהגברת יצור הנזק מאיצה את ההזדקנות והאטת ייצור הנזק מאטה אותה. כמו כן, במינים עם תוחלת חיים ארוכה כמו החולד העירום מצאו פעילות מוגברת של בקרת נזק לדנא בהשוואה לקרוב משפחה שלו העכבר.
  4. עד היום לא נמצא שום מנגנון גנטי שגורם באופן ספציפי להזדקנות. כל התוכניות הגנטיות שנקשרו בהזדקנות בחיות מודל שונות היו קשורות גם בתהליכים אחרים, ומניפולציה שלהם אמנם האטה את ההזדקנות אבל גם השפיעה על תהליכים אלה. כלומר יכול להיות שהמנגנונים האלה התפתחו לתכלית מסויימת, וההשפעה על קצב ההזדקנות היא רק תוצר לוואי לא רצוי שלהם (antagonistic pleiotropy להלן).

לתיאוריית ההזדקנות המתוכנתת אפשר להציע מספר ראיות תומכות:

  1. קיומה של פנופטוזה נותן בעצם proof of concept. למה שהתופעה תהיה מוגבלת למספר כה קטן של מינים? קיומם של יצורים בעלי הזדקנות זניחה, כמו החולד העירום שהוזכר לעיל, מוכיח שהאבולוציה כבר יצרה למעשה מנגנונים כמעט מושלמים של תחזוקה. למה שלא כולם יהנו מזה? תומכי התיאוריה טוענים שיעילות מנגנוני התחזוקה מספקת והיא לא מה שמגביל את תוחלת החיים שלנו.
  2. יש בטבע מגוון עצום של דפוסי הזדקנות. לפעמים מינים קרובים פילוגנטית מראים דפוסי הזדקנות שונים. האופן שבו האבולוציה עושה fine tuning לתוחלת חיים בפרקי זמן קצרים מבחינה אבולוציונית מרמז על קיומו של לחץ פוזיטבי לטובת הזדקנות ומנגנון שהוא יחסית פשוט לתמרון. 
  3. הורמזיס זה מושג שמתייחס לסוגי נזק שיש להם השפעה חיובית. פעילות גופנית קורעת את השרירים שלנו אבל אנשים שמתאמנים חיים יותר זמן, דבר שעל פניו לא עולה בקנה אחד עם תיאוריית הנזק המצטבר.
  4. ניסויים שבדקו את ההשפעה של שיתוף דם בין עכברים צעירים וזקנים, גילו שחשיפה של גוף צעיר לדם זקן מאיצה תהליכי הזדקנות, וההפך. כלומר גורמים הנישאים בדם מווסתים את  מהלך ההזדקנות בכל הגוף. קל יותר להסביר את זה אם יש מנגנון מכוון של הזדקנות.
  5. התקצרות טלומרים, מקטעי דנא לא מקודדים בקצוות הכרומוזומים, היא אחד מסימני ההיכר של ההזדקנות. זהו מנגנון שנועד למנוע מחלק מהתאים להתחלק ללא הגבלה, ולכן הוא לא משתלב בפרדיגמה של נזק אקראי. מי שמאמין בהזדקנות מתוכנתת יכול לטעון שזה מנגנון תומך-הזדקנות. מקובל יותר לראות בזה מנגנון אנטי-סרטני (ובמובן זה נוגד הזדקנות), שבעקיפין גם דוחף את ההזדקנות (טענה שנויה במחלוקת).
  6. התערבויות גנטיות מראות שאפשר בקלות יחסית להאט את ההזדקנות ללא מחיר נראה לעין, כמו המוטציות שהוזכרו בחיות מודל פרימיטיביות. למה אם כן המוטציות האלה לא שכיחות יותר בטבע? לכאורה זה מראה שבטבע יש העדפה להזדקנות מהירה יותר. המתנגדים טוענים כמובן שזה מקרה של antagonistic pleiotropy כמוסבר לעיל, ושיש יתרונות חבויים לוריאנט הטבעי שלא באים לידי ביטוי בתנאי מעבדה. במשך הרבה שנים טענו שהמוטציה בגן age-1 שמאטה את ההזדקנות של נמטודות גם מעכבת את הרבייה שלה, מחיר שהוא גבוה מידי במצב טבעי. כשגילו שהרביה ככל הנראה לא נפגעת, שיערו שיש חסרונות חבויים אחרים. הטיעונים האלה בעייתיים מבחינה מדעית, כי כדי לסתור אותם אתה צריך להוכיח שלילה. לך תוכיח שאין לך אחות. יש מדענים שעדיין שטוענים שלגן age-1 בתולעים אין שום תפקיד חוץ מלדחוף את ההזדקנות, ולכן הוא עונה על הקריטריון של הזדקנות מתוכנתת.

אישית קשה לי להתעלם מהדמיון הברור בין הזדקנות לבלאי, ולכן אני חושב שקרוב לודאי שיש בהזדקנות לפחות מרכיב משמעותי של נזק מצטבר. יש עוד תיאוריה בשוק שהיא מעין דרך אמצע בין שני התיאוריות לעיל. לפי התיאוריה הזאת, הזדקנות היא מכוונת על ידי הזנחה שמתחילה לאחר הבגרות המינית. הרעיון הוא שהמנגנונים בגוף האחראים על בקרת נזקים פועלים בצורה אופטימלית במשך תקופת ההתפתחות והגדילה של האורגניזם, אבל מדוכאים לטובת מנגנונים אחרים כשהאורגניזם מגיע לבגרות מינית, וכתגובה לגירויים שונים (עונתיים, תזונתיים). כתוצאה מכך מתחילים הנזקים להצטבר והתוצאה היא הזדקנות.

תיאוריית ההזנחה המכוונת מסבירה בקלות יחסית את העובדה שגירויים מסויימים ושינויים התנהגותיים, כמו הגבלה קלורית, יכולים לעכב את ההזדקנות. היא מסבירה את זה בכך שהפוטנציאל של מנגנוני תיקון הנזקים שלנו לא מנוצל במלואו, והמניפולציות האלה דוחפות אותו להילוך גבוה יותר. בנמטודות פועל מנגנון מתוזמן (בחלון זמן של שעות) שבו התגובה לעקת חום משתנה ונעשית פחות יעילה, וזה אחד המאפיינים של ההזדקנות שלה. לפי תיאוריית ההזנחה המכוונת מנגנון כזה קיים גם ביונקים, כולל בבני אדם. אבל נכון להיום, הראיות לקיום של מנגנון כזה הן דלות. אפילו בנמטודות, הפעלה מחדש של תגובת עקת חום לא מונעת את ההזדקנות שלה. אין עד כמה שידוע לי תשובה חד-משמעית לשאלה אם מנגנוני התחזוקה בגוף פועלים ביתר (כדי לסתור את הנזק שהצטבר) או משונמכים עם הגיל. יש למשל יותר דלקתיות (שכביכול נועדה להתמודד עם נזק) בגיל מבוגר אבל פחות רגנרציה על ידי תאי גזע.

למרות שהוא נשמע מאוד תיאורטי, יש לדיון הזה משמעות אופרטיבית. בהתאם להאם הזדקנות היא מתוכנתת יתאימו גישות שונות של רפואה רג'ובנטיבית. בנוסף, אני חושב שהרבה מהרפואה הקונבנציונאלית מבוססת על הרעיון של "לעזור" לגוף להתגבר על מחלה, אבל אם יתברר שהוא בכלל מנסה לחולל אותה אז אולי לא כדאי לעזור לו. מצב הידע הנוכחי לא מאפשר לשלול אף אחת משלושת התיאוריות האלה, ויכול להיות שבהזדקנות יש מרכיב של נזק, מרכיב מתוכנת ומרכיב של הזנחה. יחד עם זאת, רוב הביוגרונטולוגיה הניסויית פועלת בתוך הפרדיגמה של נזק מצטבר. מאמר רב-השפעה מ-2013 סיווג את גורמי הנזק ל-9 קבוצות, שהבסיסיות בהן הן נזקים לדנא, שינויים אפיגנטיים, הצטברות חלבונים פגומים והתקצרות טלומרים (שלטעמי זה לא מקרה של נזק מצטבר). אלה ואחרים יידונו בהרחבה בפוסט נפרד.

References: 

Austad, Steven N. "Is aging programed?." Aging cell 3.5 (2004): 249-251.

Arking, Robert. Biology of aging: observations and principles. Oxford University Press, 2006. Chapters 4,9,10,11.