רפואה רג'ובנטיבית עומדת בפני אתגרים מדעיים וטכנולוגיים משמעותיים ונמצאת לפי שעה מחוץ להישג ידינו. אבל לצד האתגר הטכנולוגי יש גם מחסום פסיכולוגי שצריך להתגבר עליו. הזדקנות ותוצאותיה (מחלות) אחראים לכשני שליש מכל מקרי המוות בעולם, ולכ90% ממקרי המוות במדינות עשירות. מדובר בכ100,000 מתים מידי יום. בנוסף, הזדקנות מהווה נטל כלכלי עצום בשל עלות הטיפול במחלות ההזדקנות ואובדן כושר עבודה של האוכלוסיה הזקנה. למרות הסבל שהזקנה מביאה, הרעיון של קץ הזקנה בדרך כלל מעורר התנגדות. למה זה?

יש לזה כמה סיבות לדעתי. סיבה אחת היא שהזדקנות נתפסת כגזירת גורל. לנוכח גזירת גורל, אנשים נוטים לפנות להשלמה, והרעיון הזה תופס אותם אחרי שהם כבר השלימו עם העניין. לפעמים הם לא רק השלימו איתו אלא גם מכרו לעצמם סיפור על איך הזדקנות היא ברכה וכמה שהם מצפים לה, ואז בעצם קץ הזקנה מאיים למנוע מהם את משאת ליבם.

הסיבה השניה ולא פחות משמעותית היא שהרעיון הזה שומט את הקרקע מתחת לתוכניות של רוב האנשים. בפרט התוכנית שלהם למות בגיל 80 פלוס מינוס. הם תכננו הכל שיתאים למסגרת הזאת. אם תחסר להם 20 שנים הם יבכו שלא יראו את הנכדים גדלים, ואם תוסיף 20 שנה או יותר הם יפטירו "מה אעשה עם כל הזמן הזה? ומה עם הפנסיות??". אני מדמיין שאסיר עולם שזוכה לחנינה לא צפויה מגיב בצורה דומה. לוקחים לו את כל הרע הזה אבל זה רע שהוא מוכן לקראתו. הרי שהודות להתמדתו ארוכת השנים בתורנות המטבח הוא יוכל החל משנה הבאה לצאת לחצר האחורית פעם בשבוע למשך שעה! ועכשיו מספרים לו שהוא משתחרר?

אנשים מנמקים את ההתנגדות שלהם בכמה דרכים שדי חוזרות על עצמן, אז עשיתי מן קומפילציה של כל ההתנגדויות שנתקלתי בהן או שאני מצפה להתקל בהן. תשפטו בעצמכם אם התשובות מספקות.

התנגדויות מטעמים אישיים

אני לא מעוניין להיות זקן ומוגבל למשך יותר זמן

ההתנגדות הזאת משקפת חוסר הבנה של היעד של רפואה רג'ובנטיבית. היעד הוא לא להאריך את הסבל של זקנים, בדיוק כמו שרפואה אונקולוגית לא שואפת להאריך את הסבל של חולי סרטן. הרפואה שמתמקדת בהקלת הסימפטומים של הזקנה ודחיית המוות נקראת רפואה גריאטרית. רפואה רג'ובנטיבית תטפל בסיבות של ההזדקנות ולא בתוצאות שלה, כך שאנשים צעירים ישארו צעירים, ואנשים שכבר הזדקנו ישובו להיות צעירים מבחינה פיזית. מהפרספקטיבה של רפואה קונבנציונאלית, רפואה רג'ובנטיבית היא רפואה מונעת. כיוון שגוף צעיר הוא פחות פגיע לתחלואה ומוות, התוצאה תהיה דחיית חולי והארכה משמעותית של משך החיים הבריאים. למעשה, זה בלתי אפשרי לחיות לאורך זמן כזקן או להזדקן עוד ועוד ללא גבול, כיוון שבמצב הזה הסיכוי למות הולך וגדל.

מה שחשוב זה איכות חיים ולא אורך חיים

זו וריאציה על ההתנגדות הקודמת. גם משך החיים וגם האיכות שלהם חשובים. אף אחד לא מעוניין בחיים ארוכים ורעים, אבל גם לא בטובים וקצרים. אף אחד לא אוהב מלחמות כי הן גודעות חיים צעירים. רוב האנשים שבריאותם תקינה מעוניינים להמשיך לחיות.

הרבה זקנים מגיעים למיצוי החיים וחפצים במוות

תחושת מיצוי החיים שמאפיינת אנשים זקנים נובעת מירידה בתפקוד והיעדר אופק, ולא מעצם העובדה שהם חיו כך וכך שנים.

מחלות הן בלתי רצויות אבל הזקנה עצמה כן

מי שאומר את זה כנראה מתכוון למשהו אחר, שמחלות הן פחות רצויות מזקנה "בריאה". אבל הוא בטח לא רוצה להיות זקן יותר ממה שהוא. בכל מקרה, מחלות הן תוצאה בלתי נמנעת של הזדקנות, והדרך הכי בטוחה להמנע מהן היא להמנע מהזדקנות.

אני אשתעמם מחיים ארוכים יותר

בעוד שאני לא חושב שזה סביר, אני בהחלט עומד על כך שכל אחד יוכל לבחור מתי לסיים את חייו, גם מסיבות מטופשות כמו שעמום.

מתי אוכל לפרוש?

פרישה היא פונקציה של חסכון ולא של גיל. מי שחוסך מספיק כסף יכול להפסיק לעבוד ולחיות מהתשואה. אם ההון מתברר כלא מספיק גדול יתכן צורך לחזור לעבוד מתישהו. מי שמעדיף למות מאשר לעבוד, כנראה צריך למצוא עבודה שיותר מתאימה לו.

אני רוצה למות מתישהו

פגשתי הרבה אנשים שרוצים למות "מתישהו" ומעט אנשים שרוצים למות עכשיו. אלה שרוצים למות עכשיו סובלים לרוב ממחלה קשה כלשהי, לעיתים תלויית גיל, שאני מקווה שנוכל לרפא.

הזדקנות היא תהליך טבעי ועצירתו נוגדת את הטבע

זה נכון, אבל זה לא בהכרח דבר רע. סיפורה של האנושות הוא סיפור של התעלות על המגבלות הטבעיות שלנו. החיים לפני הטכנולוגיה היו קצרים ומפחידים.

הזדקנות היא ברכה

מי שטוען את זה מבלבל את התהליך הפיזי עם התהליך האישי, כי הרבה אנשים שואפים להתמסד ולהגיע לגיל פרישה מעבודה. מבחינת התהליך הפיזי הזדקנות היא קללה. לכן מאחלים לאנשים חיים ארוכים ובריאים ומחמיאים להם שהם נראים צעירים מגילם. לעומת זאת הזדקנות מואצת נחשבת למחלה נוראית. כלומר אנשים מעדיפים להזדקן לאט יותר מאשר מהר יותר. 

מוות הוא חלק מהחיים

מוות הוא סוף החיים. בעוד שאני לא חסיד של מוות, חשוב להבין שרפואה רג'ובנטיבית לא מקנה אלמוות אלא רק דוחה את המוות למועד לא מוגדר.

אי אפשר לתת לפחד מהמוות להכתיב את חיינו

כולנו עושים הרבה צעדים להמנע ממוות. אנחנו שומרים על עצמינו. אין בזה בושה. גלוריפיקציה של חוסר מורא ממוות היא משהו שמתאים לתרבויות עתיקות שבהן מוות נחשב למעשה גבורה אם הוא נגרם למען מטרה נעלה. הפעולות שאנו נוקטים כדי להמנע ממוות לא נובעות מפחד מפני המוות אלא מחפץ בחיים.

אין טעם בחיים נצחיים

לעולם לא נחיה לנצח כי הנצח לעולם לא יגיע. החיים לא הופכים לנצחיים מרגע שהבסנו את ההזדקנות, המוות ימצא אותנו. אם המחשבה על חיים ללא גבול היא מתסכלת או מפחידה, אפשר לחשוב במקום על חיים ארוכים וסופיים. למה שמישהו יעדיף לחיות 80 שנה על פני 8 שנים, אבל לא ירצה לחיות 800 שנים?

התנגדויות מטעמים חברתיים

לא כדאי ללכת בדרך הזו כי ההשפעות על החברה בלתי חזויות

אי אפשר להעריך את מלוא ההשפעה, נכון. אפשר להצביע על השלכות חיוביות ברורות, כמו שנים רבות של בריאות. לא ניתן לפחד מהלא נודע לעצור את הקדמה. גם לא ידענו איך העולם יראה אחרי שנמריא לשמים, אבל זה לא מנע מאיתנו לבנות מטוס. 

זה יוביל לפיצוץ אוכלוסין

פיצוץ אוכלוסין זה מה שקורה כשאין מספיק משאבים לתמוך באוכלוסיה. מי שחושש מפיצוץ אוכלוסין מדמיין שאנשים יוולדו אבל לעולם לא ימותו, ולכן האוכלוסייה תגדל ותגדל עד כילוי מוחלט של המשאבים.

ובכן, יש כמה דברים לקחת בחשבון. קודם כל גם כיום הילודה גדולה מהתמותה ולכן אוכלוסיית העולם גדלה. מתמטית, כל עוד הילודה >2 בממוצע האוכלוסיה תמשיך לגדול בלי קשר לתוחלת החיים. גורם אחד שתורם לגידול בילודה הוא התקדמות הרפואה שמאפשרת ליותר אנשים ללדת, הן בזכות טיפולי פוריות והן בגלל שיותר שורדים לבגרות בבריאות טובה. האם זה יעלה על הדעת לבלום את ההתקדמות הרפואית כדי לייצב את גודל האוכלוסיה ולהמנע מפיצוץ אוכלוסין פוטנציאלי?

הגורם הנוסף שתורם לגידול אוכלוסיה הוא עליה בתוחלת החיים. כאן רפואה רג'ובנטיבית יכולה לתרום ביתר, אבל כמובן שגם כל התפתחות רפואית אחרת תורמת לזה במידה מסוימת, ובעצם כל פעולה שנועדה להציל חיים. שוב, כמו שלא יעלה על הדעת לבלום את אלה כדי לייצב את גודל האוכלוסיה, כך לא סביר בעליל לדעתי לבלום את הרפואה הרג'ובנטיבית. רפואה רג'ובנטיבית = הצלת חיים. כדי לייצב את גודל האוכלוסיה אפשר לשקול להגביל את הילודה, אבל בשום אופן לא למנוע חיים מאנשים שכבר נולדו.

גם אם לא ננקוט בשום צעדים כדי לייצב את גודל האוכלוסיה, פיצוץ אוכלוסין ימנע אם המשאבים יספיקו כדי לתמוך בה. היסטורית, היכולת שלנו לייצר משאבים היא מה שאפשר לנו לגדול, ואין סיבה לחשוב שהיכולת הזאת קרובה למיצוי. אבל מה שבאמת יקבע את קצב הגידול שלנו יהיו התמורות החברתיות שרפואה רג'ובנטיבית וטכנולוגיות אחרות יבשרו, שישפיעו על קצב הילודה. לפי המגמות שאפשר לזהות כבר היום, רמת חיים גבוהה ונעוריי-עד לא צפויים לעודד ילודה.

לא אוכל לממן את זה

אין שום דבר ברפואה רג'ובנטיבית שהופך אותה לאפריורית/אינהרנטית יקרה במיוחד. גם אם עלויות ייצור ופטנטים מגבילים בהתחלה את הזמינות של טיפולים, זה עניין זמני בלבד.

רק בעלי מעמדות גבוהים יהנו מזה

איכות חיים היא לא משחק סכום אפס. כמו כל דבר בעולם, יכול להיות שזמינות של טיפולים לא תהיה שווה בין כולם, אבל אם נתעקש על גישת ה"אם לא כולם נהנים אז שאף אחד לא יהנה" אז… אף אחד לא יהנה. 

רשעים ינצלו את זה

בעלי אינטרסים ינצלו כל דבר, אבל נמשיך לגלות וליצור בכל זאת.

זה פוגעני כלפי זקנים שמתייחסים להזדקנות כאל מחלה

זה טיעון אמיתי ששמעתי מפי אדם מכובד. ההכחשה יכולה להעביר אדם על דעתו. זה כמו להתנגד למלחמה בסרטן מתוך נימוס כלפי החולים.

אבל הפנסיות

ההתחייבויות הפנסיוניות הקיימות יזנחו כפי שצפוי לקרות בין כה וכה, ומוסד הפנסיה, כמו מוסדות ומקצועות רבים בהיסטוריה, יעשה ללא רלוונטי. האם יש מי שמוכן להקריב את חייו למען שימור מוסד הפנסיה?

אנחנו צריכים לדאוג לשימור המין האנושי ולא לשימור עצמי

שימור עצמי של הרבה אנשים ישמר גם את המין האנושי, כלומר לא מדובר במטרות סותרות. באופן אישי אני לא רואה את שימור המין כיעד.

יש לדאוג לרווחת הדורות הבאים

הדורות הבאים ירוויחו מרפואה רג'ובנטיבית בדיוק כפי שאנחנו נרווייח ממנה או יותר. הדאגה לדורות הבאים נובעת בין השאר מהעדרינו הצפוי, דבר שיהפוך לבלתי רלוונטי. בכל מקרה, זה לא קצת משוגע לדאוג לאנשים פוטנציאלים על פני אנשים אקטואליים שאנו נמנים עמם? ולהמנע מלפתור בעיות אמיתיות וקשות בגלל שבאופן היפותטי זה עשוי ליצור בעיה לאנשים היפותטיים? תנו לאנשים ההיפותטיים למצוא פתרון היפותטי לאתגר ההיפותטי כשיגיע זמנם ההיפותטי, במקום להתאבד כדי למנוע אסון היפותטי, באופן היפותטי.

יש נושאים דחופים יותר

הזדקנות היא המקור לרוב הסבל בעולם – מחלות, מוות והאבל שנלווה אליו, וחוסר מיצוי החיים מפאת מחסור בזמן. בעיני זה דחוף ביותר.

חלופה זה דבר רצוי

עולם ללא הזדקנות לא יתקבע. הזדקנות ביולוגית היא לא תנאי הכרחי להתעצבות של האופי שלנו או של ההשקפות שלנו, כי אלה מושפעים מנסיון החיים עצמו.

הההזדקנות מנוגדת לתהליכי הגדילה וההתפתחות של האורגניזם שמקדימים אותה. לעומת ההתפתחות, המאופיינת על ידי בניית הגוף ושיפור הדרגתי של תפקודים שונים, הזדקנות היא תהליך של פירוק וירידה בתפקודים. התיאוריה השלטת בביוגרונטולוגיה היא שבניגוד להתפתחות שהינה תהליך "מתוכנת" או מכוון שעוצב על ידי הברירה הטבעית, הזדקנות היא תהליך לא מכוון כי אם תוצאה של הצטברות אקראית של נזקים ברמה המולקולרית והתאית. התיאוריה הזאת מתכתבת עם התפיסה האינטואיטיבית של ההזדקנות כתהליך פסיבי של בלאי. חלק נכבד מהמחקר בביוגרונטולוגיה מוקדש אפוא לאיפיון של סוגי הנזק השונים שמצטברים עם הגיל. תיאוריה פחות מקובלת ופחות אינטואיטיבית טוענת שתהליך ההזדקנות הוא המשך של תהליך ההתפתחות ולא שונה ממנו מהותית. כלומר, הגוף מתוכנת להזדקן. למרות חוסר הפופולריות שלה, התיאוריה הזאת דורשת עיון ולו בכדי לחדד את התיאוריה המקובלת. הפוסט הזה יציג את שתי התיאוריות המתחרות ואת הטיעונים שתומכים בכל אחת מהן.

תיאוריית הנזק המצטבר צמחה מתוך ההקבלה המתבקשת בין הזדקנות לבלאי, התהליך ההדרגתי והאקראי שבמהלכו המכוניות שלנו והנעליים שלנו מתפרקות כתוצאה של השפעות חיצוניות ושל חיכוך בין החלקים הנעים שלהם. מכיוון שבלאי אינו בלעדי ליצורים חיים אלא חל גם בעצמים דוממים, הזדקנות נחשבה במשך הרבה שנים לתהליך שהוא במהותו פיזיקלי גרידא (ע"ע החוק השני של התרמודינמיקה), ולא מעניין מבחינה ביולוגית. אבל הגישה הזאת היתה נאיבית מידי והתקשתה להסביר מספר תופעות. היא התקשתה להסביר את המגוון הרחב של דפוסי ההזדקנות שקיימים בטבע, כולל יצורים שלא מזדקנים בכלל ויצורים דומים מאוד מבחינה אנטומית וביוכימית שמזדקנים בקצב שונה מאוד, מה שמרמז על מנגנונים ביולוגיים ששולטים בקצב ההזדקנות. בשנות ה-80 וה-90 המוקדמות התפרסמו מספר מחקרים שהתחילו לחשוף את המנגנונים האלה. המחקרים הציגו ניסויים שבוצעו ב-Caenorhabditis elegans, מין של נמטודה (תולעת עגולה) שהיא אחד מיצורי המודל הנחקרים ביותר בגנטיקה ובביולוגיה ההתפתחותית. בניסויים אלה נמצא שמוטציות נקודתיות (בגנים daf-2 ו age-1) יכולות להאט את תהליך ההזדקנות ולהאריך את משך החיים של התולעים פי כמה. תוצאות דומות הושגו מאוחר יותר גם בשמרים ובדרוזופילה (זבוב מחקר), שני יצורי מודל נוספים. לא כל שכן, הגנים שהשפיעו על קצב ההזדקנות היו הומולוגים בין שלושת היצורים האלה (כלומר בעלי רצף דנא דומה בשל מוצא משותף. ראו גם mTOR), למרות שיש ביניהם מרחק פילוגנטי ניכר (כלומר, הם התפצלו באבולוציה לפני המון שנים). מכאן אפשר ללמוד שקצב ההזדקנות נשלט על ידי גורמים גנטיים שמורים אבולוציונית, ולא רק על ידי תכונות מכניות שקובעות את קצב הבלאי של חומרים. הניסויים האלה סימנו את תחילתה של מהפכה שתהפוך את הביוגרונטולוגיה לחלק בלתי נפרד מהמדעים הביולוגיים.

בעקבות גילויים של מוטנטים בעלי תוחלת חיים מוגדלת, תיאוריית הבלאי לא בדיוק נזנחה אלא הוחלפה בגרסא מתוחכמת יותר. הבלאי קיבל תיאור קונקרטי ומדוייק יותר כנזק מולקולרי מצטבר בתוך ובין התאים של הגוף, שקצב ההצטברות שלו נקבע על ידי מנגנונים גנטיים. תא הוא יחידת החיים הבסיסית המקיימת את כל מאפייני החיים. כל האורגניזמים מורכבים מתא אחד (למשל חיידק) או יותר (30 טריליון בבני אדם). התא עצמו הוא מבנה מורכב ורוחש פעילות כימית. בתגובה כימית, מולקולות מגיבות זו עם זו כדי ליצור מולקולות חדשות. תפקוד תקין של התא כרוך בשיווי משקל של אינספור תגובות כאלה שמתרחשות ללא הרף. אנחנו אוכלים ונושמים כדי לתדלק את התגובות האלה. התהליכים הכימיים מבוססים על עקרונות סטטיסטיים של תנועת המולקולות בתוך התא. סטטיסטית, מדי פעם יתקבל תוצר "פגום" של תגובה כימית, כמו חלבון שהתקפל בצורה שלא מאפשרת לו לבצע את התפקיד שלו, או שייגרם נזק במבנה תאי קיים, כמו בתגובת חמצון של מולקולת הדנא. אירועים כאלה יכולים להפריע או להפר את שיווי המשקל בתא. לכן, האבולוציה ציידה את התא במנגנוני בקרת נזקים שמאתרים תקלות ומתקנים אותן, כמו חלבונים סוככים שמסייעים בקיפול נכון של חלבונים ובתיקון של חלבונים פגומים, או אנזימים שמתקנים שברים בדנא. אבל המנגנונים האלה אינם מושלמים. לפעמים הנזק לא מאותר ולפעמים הוא מתוקן בצורה חלקית בלבד. אט אט במהלך החיים מצטברים נזקים מיקרוסקופיים בתוך התאים (וגם בתווך שבין התאים שמהווה חלק נכבד מהמסה שלנו, אבל הזנחתי אותו למען הפשטות). אפשר לחשוב על זה כמו על צלקות מיקרוסקופיות, שבניגוד לצלקות מאקרוסקופיות, נובעות מתהליכים אינטרינזיים ולא מהשפעות סביבתיות, ולכן הן בלתי נמנעות. לפי הגרסא המודרנית של תיאוריית הבלאי, נזקים אלה הם הם הגורמים של ההזדקנות. אם כך, הזדקנות היא לא ממש בלאי, אלא תוצאה של חוסר איזון בין היווצרות ספונטנית של נזק מולקולרי (שאפשר לקרוא לה בלאי אם רוצים) לבין תיקון אקטיבי שלו על ידי הגוף. קצב ההזדקנות משקף את רמת חוסר האיזון. מוטציות שמאטות את קצב ייצור הנזק או מגבירות את יעילות התיקון שלו, יאטו את ההזדקנות. 

איך זה שהאורגניזם משלים בהצלחה את המשימה הבלתי נתפשת במורכבותה של בניית הגוף בתהליך ההתפתחות, אבל נכשל במשימה הפשוטה בהרבה לכאורה של תחזוק הגוף לאורך זמן? לתיאוריית ההזדקנות המתוכנתת יש תשובה פשוטה – זה לא באג, זה פיצ'ר. האורגניזם מתוכנת להזדקן! לפי תיאוריית ההזדקנות המתוכנתת, ההזדקנות התפתחה, למרות חסרונותיה הברורים ברמת האינדיבידואל, כדי להגביל את גודל האוכלוסיה ולהאיץ את התחלופה, ובכך לשפר את ההסתגלות המין לסביבה המשתנה. זה מקרה פרטי של "ברירה קבוצתית", תהליך, שקיומו שנוי במחלוקת, שטוען שאבולוציה יכולה לפעול על קבוצה גם על חשבון האינדיבידואלים שמרכיבים אותה. ההגיון האבולוציוני מאחורי תיאוריית הצטברות הנזק הוא במובן מסויים הפוך – הזדקנות התפתחה, או יותר נכון – שרדה, דווקא בגלל האדישות של הברירה הטבעית למה שקורה לאחר שאנחנו כבר התרבינו. טיעון נוסף לפי הגיון דומה הוא שאין סלקציה נגד הזדקנות כיוון שבטבע באופן טיפוסי אתה מת ממחלה או שאוכלים אותך לפני שהגעת לגיל בו ההזדקנות מתחילה להשפיע. בכל מקרה, האבולוציה של ההזדקנות היא תחום מחקר בפני עצמו שראוי לפוסט נפרד. הפוסט הזה עוסק במכניזם של ההזדקנות, ולכן יותר חשוב להבין מה מבדיל בין מנגנון מתוכנת לבין תהליך אקראי מבחינה אמפירית, ללא קשר לאיך או למה הם נוצרו.

לא רק רכיבים תוך תאיים כמו מטאבוליטים מתפרקים ומתחדשים כל הזמן, אלא גם התאים עצמם ברוב הרקמות בגוף (להוציא את הלב והמוח). בגוף האנושי מוחלפים מיליוני תאים מידי יום. שכבת התאים הפנימית במעי מוחלפת כולה כל חמישה ימים! אפשר לומר שרק על ידי שינוי תמידי אנחנו נשארים אותו הדבר. ברמה התאית מבחינים בין תהליך של מוות מתוכנת ותהליך של מוות ספונטני, וזה יכול לשמש כמודל לשתי התיאוריות של ההזדקנות. יש כמה סוגים של מוות תאי מתוכנת. אחד הסוגים הנחקרים ביותר נקרא אפופטוזה. אפופטוזה היא מנגנון שמור אבולוציונית (כלומר קיים בצורה דומה ביצורים רבים) שכל תא בגוף יכול להוציא לפועל על מנת לבצע התאבדות תאית. אפופטוזה משמשת בעיצוב מבנים רקמתיים במהלך ההתפתחות. למשל, כדי ליצור מבנה של אצבעות ביד של עובר, שאצבעותיו מאוחות בשלבים מוקדמים של ההתפתחות, התאים בין האצבעות מבצעים אפופטוזה. בבגרות, לאפופטוזה יש תפקיד חשוב בשמירה על מצב יציב (הומאוסטזיס) של הרקמה, כלומר לאזן בין מוות לחידוש של תאים. הגורם המרכזי שמניע את התהליך האפופטוטי הוא נזק בלתי-הפיך שנגרם לתא. אפופטוזה נפטרת מהתאים הפגומים ומאפשרת לתאים בריאים לתפוס את מקומם, תוך שהיא מונעת את הפצת הנזק. התא בעצם מקריב את עצמו כדי להגן על הרקמה והאורגניזם.

התהליך האפופטוטי הוא מורכב ומדורג, ובמהלכו מספר רב של חלבונים ואנזימים מפעילים אחד את השני. בשיא התהליך, אנזימים מפרקי חלבונים בשם קספאזות מעכלים את התא, וחומרי התא ממוחזרים על ידי תאים בולעניים של מערכת החיסון. הסדירות הזאת מנוגדת למתרחש במוות תאי לא מתוכנת, שנקרא נקרוזה. נקרוזה לא כרוכה בהפעלה של תוכניות גנים ספציפיות או בהשקעה אנרגטית כלשהי. היא פשוט קורית מאליה אם התא יוצא ממצב של שיווי משקל ולא מצליח לחזור אליו. מתוך הנגדה של אפופטוזה ונקרוזה אפשר להגדיר תהליך מתוכנת ביולוגית לפי כמה קריטריונים:

1. כרוך בסדרה של צעדים ביוכימיים שמתרחשים בסדר קבוע.
2. כרוך בהשקעה של אנרגיה.
3. תלוי בהפעלה של תוכניות גנים ייעודיות. מוטציה בגנים האלה תפריע לתהליך. למשל, מוטציות מסויימות בגנים של אפופטוזה מונעות מוות תאי ומובילות לטרנספורמציה סרטנית. מוטציות אחרות מסייעות לאפופטוזה וגורמות למחלות ניווניות.

מוות מתוכנת ברמה של האורגניזם כולו נקרא פנופטוזה, והיא מיוחסת בדך כלל למספר קטן של מינים של בעלי חיים. הדוגמה המפורסמת ביותר היא הסלמון (בעברית אילתית). רובנו מכירים אותו מהצלחת. בשלב האחרון של חייו, אחרי עונת ההשרצה, הסלמון עובר שינויים פיזיולוגים דרמטיים עקב ייצור מסיבי של הורמונים, שמסתיימים במוות. דוגמא נוספת היא התמנון. לאחר שהיא מטילה את ביציה, נקבת התמנון נשארת לשמור עליהן עד שהן בוקעות. במהלך התקופה הזאת היא מפסיקה לאכול עקב אובדן מוחלט של התיאבון, וכתוצאה מכך גוועת ברעב בסמוך למועד בקיעת הביצים. בטבע, התמנונה מתה אחרי מחזור רביה אחד (זה נקרא סמלפריה). בניסוי בו הסירו את עיניה של התמנונה באופן כירוגי, היא המשיכה לאכול ושרדה כדי להתרבות שוב. אני לא בטוח למה הסירו דווקא את העיניים, אבל המשמעות של זה היא שהפנופטוזה של התמנון תלויה בגירוי חיצוני. 

לפי תיאוריית ההזדקנות המתוכנתת, המקרה של הסלמון והתמנון הם לא היוצא מן הכלל, אלא הכלל. לכל היצורים יש תוכנית הזדקנות שמקודדת בגנום שלהם, ויוצאת לפועל בהתאם לשעון פנימי, בשילוב עם גירויים חיצוניים. התכלית שלה – להרוג את האורגניזם. ההבדל היחיד הוא שאצלנו ואצל יצורים רבים אחרים, התוכנית סמויה ואיטית יותר.

לפי תיאוריית הנזק המצטבר, המקרה של הסלמון הוא ייחודי. אצל רוב המינים, כמונו למשל, ההזדקנות איננה מתוכנתת אבל היא כן מקודדת בגנים שלנו. למרות איך שזה נשמע, אין כאן סתירה. אפשר לעשות הקבלה בין התוכנית הגנטית לתוכנית הרכבה של מכשיר. בתוכנית הרכבה יש הנחיות איך לגרום למכשיר לפעול אבל לא איך לגרום לו להתקלקל, היות שקלקול קורה מאליו עם השימוש. מאחר שנטייה להתקלקל היא תכונה לא רצויה על ידי היצרן, תוכנית הבניה שואפת לצמצם אותה כמה שאפשר. באנלוגיה, התוכנית הגנטית אינה מכילה הוראות הזדקנות, אלא רק הוראות שימור, שכן ההזדקנות קורית מאליה. לכל מין יש משך חיים אופייני שנקבע על ידי טיב הוראות בניה שמקודדות בגנום שלו.

תיאוריית הנזק המצטבר שמה את הדגש על נזק אקראי שנוצר ברמה המולקולרית והתאית. אבל בעוד שהצטברות הנזק היא אקראית, לא נובע מזה שתהליך ההזדקנות בקנה מידה גדול הוא אקראי. אירועים אקראיים ברמה מיקרוסקופית יכולים להביא לתוצאות דטרמניסטיות ברמה המאקרוסקופית. למרות שהיא הטרוגנית יש להזדקנות מאפיינים סטריאוטיפיים. גם למראית עין וגם מתחת למיקרוסקופ. הנזק מצטבר בצורה טיפוסית ויש בתוך התא אלמנטים שהם יותר מועדים להפגע (אותו דבר נכון גם לגביי מכשירים אגב). לכן אפשר לומר שההזדקנות היא "פסאודו-מתוכנתת". בשונה מתוכנית גנטית פר אקסלנס, השינויים אמנם מתואמים אבל קורים בצורה בלתי תלויה. זה מסבך את המשימה של לעצור את ההזדקנות לעומת אם היה מדובר בתוכנית גנטית, שיחסית קל לשלוט בה ולבצע בה מניפולציות כיוון שאפשר לשלוט בהרבה גנים באמצעות מעט גנים (שנקראים גורמי שעתוק).

תיאוריית הנזק המצטבר מכירה בקיומם של תהליכים מתוכנתים שדוחפים את ההזדקנות, במידה שהם מעניקים יתרון השרדותי כולל. לתופעה הזאת קוראים antagonistic pleiotropy, והיא מתייחסת לתוכניות גנטיות שהן מועילות או מזיקות בהתאם לנסיבות. הן התפתחו ונשמרו באבולוציה כי בסך הכל התועלת שלהן עולה על המחיר שלהן. דוגמא טובה לכך היא התופעה של cellular senescence, שבה תוכנית גנטית גורמת לתאים להפסיק להתחלק כאשר נגרם להם נזק (למשל מוטציה סרטנית). עם הגיל תאים אלה (שחדלו להתחלק) מצטברים ברקמות שונות ותורמים להזדקנות, אבל המנגנון נשמר באבולוציה, כך משערים, כי הוא מונע התפתחות של סרטן ומסייע להחלמה מפציעות.

עכשיו כשהבנו מה כל תיאוריה טוענת אפשר לבחון את הראיות שתומכות בכל אחת מהן. נתחיל מתיאוריית הנזק המצטבר:

1. יש טענה שמבחינה אמפירית הזדקנות היא פחות סטריאוטיפית מהתפתחות. כלומר שבעוד שתהליך ההתפתחות נחלק לפאזות ברורות שנשמרות בין פרט לפרט, תהליך ההזדקנות הוא יותר הטרוגני/בלתי-סדור. בהפתחות העוברית למשל סדר ההופעה של איברים הוא מאוד קבוע לכל ייצור. מחלות ההזדקנות לעומת זאת מופיעות בעיתוי ובסדר שונה בין פרטים שונים. חלק מהאנשים סובלים מבעיות לב, חלק מדמנציה וחלק משתיהן. זה מצביע לכאורה על תהליך שהוא פחות דטרמיניסטי, ויותר נתון להשפעה של גורמים אקראיים כמו בלאי. טוענים שאפילו בתאומים זהים ובעכברי מעבדה (שהם כמעט זהים גנטית) אפשר לראות את ההטרוגניות הזאת. כלומר הטענה היא שאין תהליך "סטנדרטי" של הזדקנות. בנוסף ישנם מספר מחקרים שמראים שברמה המולקולרית הזדקנות מתאפיינת בעלייה ב"רעש הביולוגי". כל אלה מצביעים על תהליך שהוא פחות מדוייק ולכן פחות סביר שהתפתח כתוצאה של ברירה טבעית פוזיטיבית. באופן אישי אני לא משתכנע מהטיעון הזה. דבר ראשון גם התפתחות משתנה בין פרטים שונים, למשל העיתוי של תחילת גיל ההתבגרות, סדר הופעת סימני המין וכו. חשוב מכך, כיוון שהזדקנות קורית מאוחר יותר ולאורך זמן רב יותר, אפשר לצפות שההבדלים והשפעות סביבתיות יצטברו ולכן השונות תלך ותגדל. בנוסף, הן תאומים זהים אנושים והן עכבריים אינם זהים לגמרי. ישנם הבדלים גנטיים ואפיגנטיים מולדים שיכולים להשפיע בצורות לא חזויות ואולי להסביר את ההטרוגניות.
2. הזדקנות היא תהליך איטי והדרגתי. התאבדות ביולוגית יכולה באופן היפותטי להיות מיידית. זה משונה שהאבולוציה תכנתה את המנגנון הזה אבל עשתה אותו כל כך איטי.
3. אולי הראיה החזקה ביותר היא הקשר הישיר בין נזק מולקולרי להזדקנות. יש הרבה תיאוריות לגביי הסיבות הביולוגיות של ההזדקנות, ורובן מצביעות על סוג מסויים של נזק. למשל נזק לדנא או למיטוכונדריה. ברוב התיאוריות האלה יש גרעין של אמת שהצליחו להוכיח ניסויית. ניסויים שונים הראו שהגברת יצור הנזק מאיצה את ההזדקנות והאטת ייצור הנזק מאטה אותה. כמו כן, במינים עם תוחלת חיים ארוכה כמו החולד העירום מצאו פעילות מוגברת של בקרת נזק לדנא בהשוואה לקרוב משפחה שלו העכבר.
4. עד היום לא נמצא שום מנגנון גנטי שגורם באופן ספציפי להזדקנות. כל התוכניות הגנטיות שנקשרו בהזדקנות בחיות מודל שונות היו קשורות גם בתהליכים אחרים, ומניפולציה שלהם אמנם האטה את ההזדקנות אבל גם השפיעה על תהליכים אלה. כלומר יכול להיות שהמנגנונים האלה התפתחו לתכלית מסויימת, וההשפעה על קצב ההזדקנות היא רק תוצר לוואי לא רצוי שלהם (antagonistic pleiotropy להלן).

לתיאוריית ההזדקנות המתוכנתת אפשר להציע מספר ראיות תומכות:

1. קיומה של פנופטוזה נותן בעצם proof of concept. למה שהתופעה תהיה מוגבלת למספר כה קטן של מינים? קיומם של יצורים בעלי הזדקנות זניחה, כמו החולד העירום שהוזכר לעיל, מוכיח שהאבולוציה כבר יצרה למעשה מנגנונים כמעט מושלמים של תחזוקה. למה שלא כולם יהנו מזה? תומכי התיאוריה טוענים שיעילות מנגנוני התחזוקה מספקת והיא לא מה שמגביל את תוחלת החיים שלנו.
2. יש בטבע מגוון עצום של דפוסי הזדקנות. לפעמים מינים קרובים פילוגנטית מראים דפוסי הזדקנות שונים. האופן שבו האבולוציה עושה fine tuning לתוחלת חיים בפרקי זמן קצרים מבחינה אבולוציונית מרמז על קיומו של לחץ פוזיטבי לטובת הזדקנות ומנגנון שהוא יחסית פשוט לתמרון. 
3. הורמזיס זה מושג שמתייחס לסוגי נזק שיש להם השפעה חיובית. פעילות גופנית קורעת את השרירים שלנו אבל אנשים שמתאמנים חיים יותר זמן, דבר שעל פניו לא עולה בקנה אחד עם תיאוריית הנזק המצטבר.
4. ניסויים שבדקו את ההשפעה של שיתוף דם בין עכברים צעירים וזקנים, גילו שחשיפה של גוף צעיר לדם זקן מאיצה תהליכי הזדקנות, וההפך. כלומר גורמים הנישאים בדם מווסתים את  מהלך ההזדקנות בכל הגוף. קל יותר להסביר את זה אם יש מנגנון מכוון של הזדקנות.
5. התקצרות טלומרים, מקטעי דנא לא מקודדים בקצוות הכרומוזומים, היא אחד מסימני ההיכר של ההזדקנות. זהו מנגנון שנועד למנוע מחלק מהתאים להתחלק ללא הגבלה, ולכן הוא לא משתלב בפרדיגמה של נזק אקראי. מי שמאמין בהזדקנות מתוכנתת יכול לטעון שזה מנגנון תומך-הזדקנות. מקובל יותר לראות בזה מנגנון אנטי-סרטני (ובמובן זה נוגד הזדקנות), שבעקיפין גם דוחף את ההזדקנות (טענה שנויה במחלוקת).
6. התערבויות גנטיות מראות שאפשר בקלות יחסית להאט את ההזדקנות ללא מחיר נראה לעין, כמו המוטציות שהוזכרו בחיות מודל פרימיטיביות. למה אם כן המוטציות האלה לא שכיחות יותר בטבע? לכאורה זה מראה שבטבע יש העדפה להזדקנות מהירה יותר. המתנגדים טוענים כמובן שזה מקרה של antagonistic pleiotropy כמוסבר לעיל, ושיש יתרונות חבויים לוריאנט הטבעי שלא באים לידי ביטוי בתנאי מעבדה. במשך הרבה שנים טענו שהמוטציה בגן age-1 שמאטה את ההזדקנות של נמטודות גם מעכבת את הרבייה שלה, מחיר שהוא גבוה מידי במצב טבעי. כשגילו שהרביה ככל הנראה לא נפגעת, שיערו שיש חסרונות חבויים אחרים. הטיעונים האלה בעייתיים מבחינה מדעית, כי כדי לסתור אותם אתה צריך להוכיח שלילה. לך תוכיח שאין לך אחות. יש מדענים שעדיין שטוענים שלגן age-1 בתולעים אין שום תפקיד חוץ מלדחוף את ההזדקנות, ולכן הוא עונה על הקריטריון של הזדקנות מתוכנתת.

אישית קשה לי להתעלם מהדמיון הברור בין הזדקנות לבלאי, ולכן אני חושב שקרוב לודאי שיש בהזדקנות לפחות מרכיב משמעותי של נזק מצטבר. יש עוד תיאוריה בשוק שהיא מעין דרך אמצע בין שני התיאוריות לעיל. לפי התיאוריה הזאת, הזדקנות היא מכוונת על ידי הזנחה שמתחילה לאחר הבגרות המינית. הרעיון הוא שהמנגנונים בגוף האחראים על בקרת נזקים פועלים בצורה אופטימלית במשך תקופת ההתפתחות והגדילה של האורגניזם, אבל מדוכאים לטובת מנגנונים אחרים כשהאורגניזם מגיע לבגרות מינית, וכתגובה לגירויים שונים (עונתיים, תזונתיים). כתוצאה מכך מתחילים הנזקים להצטבר והתוצאה היא הזדקנות.

תיאוריית ההזנחה המכוונת מסבירה בקלות יחסית את העובדה שגירויים מסויימים ושינויים התנהגותיים, כמו הגבלה קלורית, יכולים לעכב את ההזדקנות. היא מסבירה את זה בכך שהפוטנציאל של מנגנוני תיקון הנזקים שלנו לא מנוצל במלואו, והמניפולציות האלה דוחפות אותו להילוך גבוה יותר. בנמטודות פועל מנגנון מתוזמן (בחלון זמן של שעות) שבו התגובה לעקת חום משתנה ונעשית פחות יעילה, וזה אחד המאפיינים של ההזדקנות שלה. לפי תיאוריית ההזנחה המכוונת מנגנון כזה קיים גם ביונקים, כולל בבני אדם. אבל נכון להיום, הראיות לקיום של מנגנון כזה הן דלות. אפילו בנמטודות, הפעלה מחדש של תגובת עקת חום לא מונעת את ההזדקנות שלה. אין עד כמה שידוע לי תשובה חד-משמעית לשאלה אם מנגנוני התחזוקה בגוף פועלים ביתר (כדי לסתור את הנזק שהצטבר) או משונמכים עם הגיל. יש למשל יותר דלקתיות (שכביכול נועדה להתמודד עם נזק) בגיל מבוגר אבל פחות רגנרציה על ידי תאי גזע.

למרות שהוא נשמע מאוד תיאורטי, יש לדיון הזה משמעות אופרטיבית. בהתאם להאם הזדקנות היא מתוכנתת יתאימו גישות שונות של רפואה רג'ובנטיבית. בנוסף, אני חושב שהרבה מהרפואה הקונבנציונאלית מבוססת על הרעיון של "לעזור" לגוף להתגבר על מחלה, אבל אם יתברר שהוא בכלל מנסה לחולל אותה אז אולי לא כדאי לעזור לו. מצב הידע הנוכחי לא מאפשר לשלול אף אחת משלושת התיאוריות האלה, ויכול להיות שבהזדקנות יש מרכיב של נזק, מרכיב מתוכנת ומרכיב של הזנחה. יחד עם זאת, רוב הביוגרונטולוגיה הניסויית פועלת בתוך הפרדיגמה של נזק מצטבר. מאמר רב-השפעה מ-2013 סיווג את גורמי הנזק ל-9 קבוצות, שהבסיסיות בהן הן נזקים לדנא, שינויים אפיגנטיים, הצטברות חלבונים פגומים והתקצרות טלומרים (שלטעמי זה לא מקרה של נזק מצטבר). אלה ואחרים יידונו בהרחבה בפוסט נפרד.

מקורות

• Austad, Steven N. "Is aging programed?." Aging cell 3.5 (2004): 249-251.
• Arking, Robert. Biology of aging: observations and principles. Oxford University Press, 2006. Chapters 4,9,10,11.

כולם יודעים שכלב מזדקן מהר יותר מאדם, ושאדם מזדקן מהר יותר מצב, שמזדקן מהר יותר מעץ. אבל האם הזדקנות שלהם דומה, וההבדל הוא רק בקצב שלה? והאם יש יצורים שלא מזדקנים בכלל? מחקרים במינים שונים חושפים מגוון עצום של דפוסי הזדקנות, ומגלים שהזדקנות היא לא אוניברסלית כפי שנהוג לחשוב. דפוס ההזדקנות שמאפיין בני אדם הוא שכיח בקרב יונקים, אבל יש יצורים שמזדקנים מהר יותר, לאט יותר, כאלה שלא מזדקנים בכלל, ואפילו כאלה שמזדקנים הפוך! בנוסף קיים גם מרכיב אינדיבידואלי בהזדקנות, ולכן אנשים שונים חולים במחלות זקנה שונות בזמנים שונים.

כיוון שמוות הוא התוצאה הסופית של ההזדקנות, וכיוון שקל מאוד למדוד מוות (בניגוד למדידה ישירה של הזדקנות, עוד נשוב לזה), השוואה של דפוסי הזדקנות בין אוכלוסיות ויצורים שונים מתבססת לרוב על השוואה של דפוסי תמותה. הזדקנות של אוכלוסיה כרוכה בגידול הדרגתי בשיעור התמותה, שמוגדר כיחס בין מספר המתים לגודל האוכלוסיה בפרק זמן של שנה:

המשמעות של גידול בשיעור התמותה היא שיחסית לגודל האוכלוסיה, יותר אנשים מתים בין גיל 80 לגיל 81, מאשר בין גיל 30 לגיל 31.

שיעור תמותה ניתן למדוד רק ברמת האוכלוסיה, ולא ברמת הפרט. ברמת הפרט, גידול בשיעור התמותה מתורגם לגידול בסיכוי התמותה. לאדם בן 80 יש סיכוי גבוה יותר למות עד גיל 81, מאשר הסיכוי שיש לאדם בן 30 למות עד גיל 31. שימו לב – סיכוי תמותה הוא לא הסיכוי למות עד גיל מסויים, שהוא סיכוי מצטבר ולכן הוא תמיד גדל (ברור יש יותר סיכוי למות עד גיל 80 מאשר עד גיל 70, כי השני כלול בתוך הראשון), אלא סיכוי למות בשנה הקרובה.

עקומת התמותה מתארת את השינוי בסיכוי התמותה כתלות בגיל. עקומת תמותה אנושית (בסקאלה לוגריתמית) נראית כך:

כפי שאפשר לראות, סיכוי התמותה קטן במהלך הינקות, שהיא תקופה שבה אנו פגיעים במיוחד, ואז גדל בהתמדה עד סוף החיים. החל מגיל 30 בערך העקומה מתוארת היטב על ידי פונקציית גומפרץ (Gompertz), על שם בנג'מין גומפרץ:

בגלל ההתאמה של פונקציית גומפרץ לעקומת תמותה של מינים רבים נתבע המונח חוק גומפרץ, אבל חשוב להבין שזהו חוק אמפירי בעל תחום חלות מוגבל שלא מהווה עקרון ביולוגי בסיסי.

פונקציה מהצורה של גומפרץ מתארת גידול מעריכי (כמו קצב התפשטות של מגיפה). משתנה שגדל בצורה מעריכית מכפיל את ערכו כל פרק זמן מסויים, ללא קשר לערך ההתחלתי שלו. לפי מדידות שנעשו באוכלוסיות אנושיות שונות, פרק הזמן הזה הינו 8 שנים (זה מה שמייצג הפרמטר G בנוסחא, שערכו 0.085 ביחידות של 1 חלקי שנה). המשמעות של זה היא שכל 8 שנים סיכוי התמותה גדל פי 2. בגיל 30 סיכוי התמותה הוא M0, בגיל 38 הוא 2M0 וכן הלאה עד גיל 80 שבו סיכוי התמותה שווה ל76M0.

קיימת מחלוקת האם חוק גומפרץ מתאר היטב את דפוסי התמותה של בני אדם אחרי גיל 85 (ושל יונקים אחרים בגיל זקנה מקביל). הטענה המקובלת היא שבגילאים האלה קצב התמותה כבר לא גדל בצורה מעריכית אלא בצורה איטית יותר. ההבחנה הזאת הולידה סברה לפיה אנשים שמגיעים לגילאים מופלגים הם אוכלוסיה נבדלת שמזדקנת בצורה שונה. מאידך, יש שטוענים שמדובר בממצא שווא שנובע מטעויות טכניות ומתודולוגיות, ומנתונים לא מדוייקים לגבי אנשים שנולדו בתחילת המאה ה-20 [11]. בגרף המצורף, שמתבסס על נתונים של תמותה בארצות הברית בשנת 2003, בכלל נראה שהתמותה מאיצה לקראת גיל 100.

הקבוע M0 מתאר את סיכוי התמותה ההתחלתי של אדם בוגר (בגיל 30 בערך) לפני שהוא מתחיל לטפס. אם הסיכוי הזה לא היה משתנה עקב ההזדקנות, בני אדם היו חיים בממוצע 1,200 שנים.

הצורה השלמה יותר של חוק גומפרץ כוללת תיקון שהכניס וויליאם מקהם, ונקראת בהתאם חוק גומפרץ-מקהם (Gompertz-Makeham law of mortality):

התיקון שהכניס מקהם, הקבוע , הוא בלתי-תלוי בגיל ולכן לא מתאר הזדקנות. ואכן שיעור תמותה לא קשור רק להזדקנות, אלא גם לגורמים חיצוניים שונים. הירידה שחלה בשיעור התמותה האנושי עד שנות ה-50 והכפילה את תוחלת החיים האנושית, קרתה בגלל קיטון של , ולא בגלל שינוי בקבוע גומפרץ G. המשמעות של זה היא שהשינוי בתוחלת החיים (גיל המוות הממוצע) לא מייצג האטה של קצב ההזדקנות. בניגוד למיתוס, אנשים בעבר לא הזדקנו מהר יותר ונראו זקנים יותר ביחס לגילם, אלא מתו יותר ממחלות (בעיקר זיהומיות ובעיקר בינקות) שהיום אנחנו שורדים הודות לרפואה מתקדמת יותר. גם לפני מאות שנים היו פרטים שהגיעו לגילאים מופלגים, אם היה להם המזל לשרוד או להמנע מאותן מחלות.

חוק גומפרץ חל בעיקר על יונקים. במאמר שהתפרסם בכתב העת Nature בשנת 2013 [1] תוארו ונותחו עקומות התמותה של 46 מינים של בעלי חיים, צמחים ואצות:

הקו האדום מייצג את עקומת התמותה שבה דנו. הקו האפור מייצג שרידות, כלומר הפרקציה מהאוכלוסיה שנמצאת בחיים כתלות בגיל. כמובן שהעקומה הזאת תמיד יורדת, כי אף אחד שמת לא חוזר לחיים. הקו הכחול מייצג פוריות. אפשר לראות שבקרב יונקים יש תיאום בין ירידה בפוריות לעליה בתמותה, שכנראה משקף את אדישותו של תהליך האבולוציה לגורלנו לאחר תקופת הפריון והורשת הגנים שלנו (רעיון שאדון בו בפוסט על אבולוציה של ההזדקנות). 

בשורה העליונה משמאל אפשר למצוא את עקומת התמותה האנושית (כאן בסקאלה לינארית, בניגוד לגרף הקודם) שמציגה עליה מעריכית. היונקים האחרים (בצהוב) מראים דפוס דומה. אבל מה קורה בשורה לפני האחרונה? בשורה הזאת עקומות התמותה שטוחות. המשמעות של עקומה שטוחה היא קצב תמותה קבוע. הזדקנות מוגדרת כירידה בתפקוד, וירידה בתפקוד בהכרח גוררת בסופו של דבר עליה בשיעור התמותה. לכן אפשר להסיק שיצורים שעקומת התמותה שלהם שטוחה אינם מזדקנים! התופעה של שיעור תמותה שאינו עולה עם הגיל (ופוריות שאינה דועכת) מוכרת בשם Negligible senescence, או "הזדקנות זניחה".

חשוב להבין שהזדקנות זניחה לא שקולה לאימורטליות. אמנם סיכוי התמותה לא גדל, אבל כיוון שהוא מלכתחילה גדול מאפס יש תמיד תמותה, ואפשר לראות שקו השרידות האפור יורד. יחד עם זאת, כמה מהמינים בעלי הזדקנות זניחה (שאינם מופיעים באיור) הם שיאני אריכות ימים. למשל, פרט של צדפה מהמין ocean quahog (Arctica islandica) הגיע לגיל 507 לפי הערכות. משך חייו של קיפוד הים האדום (Strongylocentrotus franciscanus) נאמד בכ200 שנה ולובסטרים חצו את קו ה100 שנים. בקרב החולייתנים ראויים לציון צב סגיר מזרחי (Terrapene carolina carolina) (138), צב היבשה הענק מאיי סיישל (Aldabrachelys gigantea) (255), דגים ממשפחת החדקניים (Acipenseridae) (100 שנה) והורודניים (Sebastidae) (200 שנה) [2]. החולייתן שמחזיק בשיא אריכות הימים הוא הישנונן הגרינלנדי (Somniosus microcephalus), כריש שחי באזור הארקטי של האוקיינוס האטלנטי. גילו של הפרט הזקן ביותר הוערך לפי שיטות רדיומטריות (שמתבססות על קצב דעיכה של פחמן 14) בכ400 שנים [3]. לא קיים מידע על קצב ההזדקנות של הישנונן הגרינלנדי ולכן אי אפשר לקבוע אם הוא בעל הזדקנות זניחה.

קיימת מחלוקת שמא הזדקנות זניחה היא רק מראית עין הנובע ממחסור בנתונים. אולי ההזדקנות של היצורים האלה מתחילה להתבטא בגילאים מאוד מאוחרים שאין לגביהם נתונים? במשך שנים חשבו שהצבגון המצוייר (Chrysemys picta) לא מזדקן, אבל מחקר אורכי שעקב אחרי אוכלוסיה טבעית בצפון-מערב אילנוי שבארצות הברית הראה ירידה בפריון ועליה בתמותה שלהם כתלות בגיל [9]. בעל החיים שקיימת ההסכמה הרחבה ביותר לגביי ההזדקנות הזניחה שלה היא ההידרה (Hydra), בעל חיים שמשתייך למשפחת הצורבים (Cnidaria) (באיור 1 – שורה שניה מלמטה, שניה משמאל). 

מדובר ביצור גלילי באורך 1 ס"מ שחי במים מתוקים. ההידרה קרויה על שם מפלצת מהמיתולוגיה היוונית, כיוון שבדומה למפלצת הזאת היא ניחנה ביכולת רגנרציה (חידוש) גבוהה, שמאפשרת לה להצמיח מחדש זרועות שנגדעו. עקומת התמותה של ההידרה שטוחה לגמרי.

בשורה התחתונה באיור מוצגת תופעה אפילו יותר מדהימה מהזדקנות זניחה. עקומות תמותה יורדות – ההפך מהזדקנות! אבל אולי זה לא צריך להפתיע אותנו כל כך. כולם יודעים שעצים חיים אלפי שנים, וגם שעצים זקנים מאוד הם גדולים מאוד. העצים הזקנים ביותר הידועים ("עצי מתושלח") הם עצי אורן ממין bristlecone pine (מהמשפחה Pinaceae) מקליפורניה שגילם נאמד בכ-5,000 שנים.

ככל שהעץ גדל הוא נעשה חזק ועמיד יותר ולא חלש ושברירי. כך המנגרוב הלבן מהפינה הימנית למטה של האיור, ואולי גם של bristlecone pine, אלא שלגביו אין לנו נתונים מדוייקים. 

את דפוס ההזדקנות המשונה ביותר מציגה Turritopsis dohrnii, מין במחלקת ההידרתים וקרובת משפחה של ההידרה. בתגובה למצבי דחק מסויימים, כגון שינוי טמפרטורה, רעב או פציעה, היא מסוגלת לחזור ממצב בוגר (מדוזה) לשלב התפתחותי מוקדם יותר שנקרא פוליפ ("מדוזה" זה לא רק שם של חיה אלא גם של שלב התפתחותי, בדומה ל"פרפר"). בתהליך הזה הכיפה והזרועות שלה מתנוונים והיא הופכת למעין ציסטה, לפני שהיא נולדת מחדש כפוליפ וממשיכה במחזור החיים הרגיל.

כיוון שטוריטופסיס יכולה לחזור על התהליך הזה שוב ושוב ללא הגבלה, היא חומקת באופן עקרוני מההזדקנות ומהמוות שנלוה אליה. לכן היא מכונה גם "המדוזה בת-האלמוות". לתופעה הזאת אין אח ורע בעולם החי. עקומת התמותה של טוריטופסיס אינה מיוצגת באיור, אבל אפשר לשער שבכל פעם שהיא צועדת אחורה בזמן, סיכויי התמותה יורד בחדות. יש לציין שההתנהגות הזו מעולם לא נצפתה בטבע אלא רק בתנאי מעבדה.

הרעיון של עצים, חסרי-חוליות או אפילו חולייתנים פרימיטיביים שלא מזדקנים הוא יחסית קל לעיכול, אבל מה לגביי יונקים? היונק היחיד שמוכר כבעל הזדקנות זניחה הוא החולד העירום (Naked Mole Rat, Heterocephalus glaber). החולד העירום הוא מין אפריקני של מכרסם שעבר אדפטציה לאורח חיים תת-קרקעי. הוא איבד את חוש הראיה שלו, את תחושת הכאב שלו, את רוב השיערות על גופו (מכאן שמו), והסתגל לרמות החמצן הנמוכות מתחת לאדמה. הוא גם היונק היחיד שמקיים אורח חיים חברתי (Eusociality), כלומר חיים במושבה עם "מלכה" אחת שמתרבה ופועלים שמספקים מזון למושבה (כמו דבורים). 

החולד העירום מתאפיין גם בהזדקנות הזניחה ועמידות גבוהה מאוד לסרטן. למרות קרבתו המשפחתית והפיזיולוגית לעכבר, שבמקרים נדירים חי יותר מ3.5 שנים, החולד העירום יכול לחיות עד גיל 32 (השיא הרשמי). מחקר מקיף [4] שהתבסס על נתונים היסטורים של יותר מ-3,000 פרטים הראה ששיעור התמותה של החולד העירום אינו גדל לפחות עד גיל 11,000 ימים (כ-30 שנים), שלאחריו הנתונים דלילים מידי מכדי לקבוע.

החולד העירום פיתח משך חיים ארוך במיוחד כאדפטציה לחיים התת-קרקעיים, שהם מוגנים מטורפים (כשטורפים אותך בגיל שנה בממוצע, זה לא משנה אם יכולת לחיות שנתיים או עשרים שנים). בקיצון השני, יש מין של דג שפיתח משך חיים קצר במיוחד כאדפטציה לבית הגידול הייחודי שלו – בריכות עונתיות. הקיליפיש האפריקני (turquoise killifish, Nothobranchius furzeri) חי בבוצואנה, באזורים של אקלים חצי-יבש שמתאפיין בעונות גשומות קצרות. כיוון שהבריכות שמתמלאות בעונת הגשמים מתייבשות במהרה, כל מחזור החיים של הדג נדחס לתקופה של כחצי שנה. בתקופה הקצרה הזאת הדג מספיק להגיע לבגרות מינית (תוך 3-4 שבועות), להתרבות ואז להזדקן בצורה סטריאוטיפית, תוך אובדן הדרגתי של תפקודים שונים.

הביצים של הקיליפיש יכולות לשרוד במשך חודשים ואפילו שנים בתנאי יובש כשהן נתונות בהשהייה (diapause), ובוקעות רק עם תחילת הגשמים והצפת הבריכה. שרידות הביצים היא נושא מעניין בפני עצמו.

כיוון שהקיליפיש חולק מאפיינים רבים של הזדקנות עם בני אדם, כמו אובדן ראיה, ירידה במוביליות, ירידה ביכולת הלמידה, ואפילו סיכון גובר לסרטן, ובזכות תוחלת החיים הקצרה שלו, הוא משמש מודל מעבדה נוח לחקר הזדקנות בחולייתנים. לשם השוואה, עכבר מעבדה, שהוא חיית המעבדה הפופולרית ביותר, חי בממוצע 2-3 שנים, כך שלחקור הזדקנות בקיליפיש זה הרבה יותר מהיר מאשר בעכברים. בעבר הקיליפיש נחשב לחולייתן בעל תוחלת החיים הקצרה ביותר, אבל הוא נדחק מהמקום הראשון על ידי הגובי הגמדי הגמדי (Dwarf pygmy goby, Pandaka pygmaea), דג שוניות באורך של 1 סנטימטר (לכן "גמדי" אחד בשם שלו לא הספיק) שחי בממוצע 8 שבועות [10].

בני אדם הם בעלי משך חיים מכובד ביותר ביחס ליונקים, עם תוחלת שנושקת ל-80 שנים במדינות מתועשות. משך החיים המקסימלי הושג על ידי ג'ין קלמנט הצרפתייה, שנפטרה בגיל 122, והיא האדם היחיד בהיסטוריה המתועדת שחצה את קו ה120. בגלל פער משמעותי של 4 שנים לעומת מקום שני, התעוררו ספקות בנוגע לאמינות של הרקורד.

בקרב היונקים, רק הבלנה הגרינלנדית (Balaena mysticetus), מין של לווייתן מזיפות, מתועדת כבעלת משך חיים מקסימלי ארוך יותר מבני אדם. לפי הערכות שונות, שמתבססות על ניתוחים גנטיים וכימיים, וכן על צלצל בן 120 שנה שנמצא נעוץ בגופו של פרט שניצוד באלסקה, המין הזה יכול לחיות 200 שנה ויותר. במקום שלישי בין היונקים אפשר למצוא את מיני הפיל. בשתי הדוגמאות מדובר בבעלי חיים גדולי מימדים, והן נופלות תחת דפוס ידוע. יש מתאם חיובי בין המימדים הפיזיים לבין משך חיים ביצורים שונים. בגרף למטה הנקודות מייצגות מינים שונים של יונקים וציפורים [7]:

אפשר להבחין במתאם בקלות, וגם בכמה חריגים, למשל החולד העירום, העטלף ובני אדם, שחיים יותר זמן ממינים אחרים בעלי מסה דומה. עובדה מעניינת היא שבין פרטים של אותו מין יש מגמה הפוכה – מתאם שלילי בין מימדים פיזיים לבין משך חיים. גזעים גדולים של כלבים חיים פחות זמן מגזעים קטנים, ואנשים גבוהים חיים בממוצע פחות זמן מאנשים נמוכים.

לא בכדי הדיון התמקד ביצורים רב-תאיים. רוב היצורים החד-תאיים, כמו חיידקים, מתרבים בחלוקה סימטרית, ולכן אימורטליות היא הכרחית לשם המשכיות השושלת שלהם. בשלבים מוקדמים של האבולוציה כל היצורים היו חד-תאיים, ולא היתה הזדקנות. עם הופעתה של הרבייה המינית, התאפשרה לראשונה הזדקנות באינדיווידואלים מבלי לסכן את גורל המין כולו, כל עוד הצאצאים לא ירשו אותה. שמר האפייה הוא יצור חד תאי שמזדקן עקב חלוקה מיטוטית א-סימטרית. הוא ידוע גם כשמר ההנצה, כיוון שהשמר האם מניצה בנות. שמר האם יכולה להתחלק 26 פעמים לפני שהיא מתה, כשבכל מחזור חלוקה הניצן משאיר צלקת. למרות השוני הביולוגי לעומת בני אדם, השמר משמש במשך שנים רבות לחקר תהליכים בסיסיים של הזדקנות.

אפשר לנסח את השאלות הבסיסיות ביותר של הביוגרונטולוגיה במונחים השוואתיים. מה גורם לכלב להזדקן מהר יותר מאדם? ולמה האבולוציה העדיפה שהוא יזדקן מהר יותר? ביוגרונטולוגיה השוואתית מנסה לענות על השאלות אלה על ידי השוואה בין אורגניזמים שונים – הגנטיקה והאפיגנטיקה שלהם, כדי להבין את הגורמים המכניסטיים; הפילוגנטיקה שלהם, אורחות החיים שלהם, היסטוריית החיים שלהם, והאינטראקציה שלהם עם הסביבה, כדי ללמוד על האבולוציה של ההזדקנות.

מקורות

1. Jones, Owen R., et al. "Diversity of ageing across the tree of life." Nature 505.7482 (2014): 169-173.
2. AnAge database.
3. Nielsen, Julius, et al. "Eye lens radiocarbon reveals centuries of longevity in the Greenland shark (Somniosus microcephalus)." Science 353.6300 (2016): 702-704.
4. Ruby, J. Graham, Megan Smith, and Rochelle Buffenstein. "Naked mole-rat mortality rates defy Gompertzian laws by not increasing with age." elife 7 (2018): e31157.
5. Ram, Jeffrey L., and P. Michael Conn, eds. Conn's Handbook of Models for Human Aging. Academic Press, 2018. Chapter 28 – The Short-Lived African Turquoise Killifish (Nothobranchius furzeri): A New Model System for Research on Aging.
6. Valenzano, Dario Riccardo, et al. "The African turquoise killifish genome provides insights into evolution and genetic architecture of lifespan." Cell 163.6 (2015): 1539-1554.
7. Szekely, Pablo, et al. "The mass-longevity triangle: Pareto optimality and the geometry of life-history trait space." PLoS computational biology 11.10 (2015).
8. Abegglen, Lisa M., et al. "Potential mechanisms for cancer resistance in elephants and comparative cellular response to DNA damage in humans." Jama 314.17 (2015): 1850-1860.
9. Warner, Daniel A., et al. "Decades of field data reveal that turtles senesce in the wild." Proceedings of the National Academy of Sciences 113.23 (2016): 6502-6507.
10. Depczynski, Martial, and David R. Bellwood. "Shortest recorded vertebrate lifespan found in a coral reef fish." Current Biology 15.8 (2005): R288-R289.
11. Gavrilov, Leonid A., and Natalia S. Gavrilova. "Mortality measurement at advanced ages: a study of the Social Security Administration Death Master File." North American actuarial journal 15.3 (2011): 432-447.