אם הזדקנות זה רע, למה הברירה הטבעית לא נפטרה ממנה?

פעם לפני המון שנים, היו רק אורגניזמים חד-תאיים. האורגניזמים החד-תאיים הראשונים התרבו ככל הנראה בחלוקה סימטרית, כפי שחלק מהם מתרבים עד היום. בחלוקה סימטרית אורגניזם אחד הופך לשני עותקים בלתי ניתנים להבחנה, כך שאי אפשר לומר מי תא האם ומי תא הבת. במצב שהרביה מבוססת על חלוקה סימטרית לא תתכן הזדקנות. לו היתה הזדקנות, היא היתה מורשת מדור לדור, כיוון שאורגניזם זקן אחד היה הופך לשני אורגניזמים זקנים. כתוצאה מכך כל השושלת היתה מזדקנת ולבסוף גוועת. אז במצב הקדמוני שבו יש רק אורגניזמים חד-תאיים שמתרבים בחלוקה סימטרית, אין הזדקנות ולא תתכן הזדקנות. הזדקנות ככל הנראה נכנסה לתמונה עם הופעתם של אורגניזמים רב-תאיים. באורגניזמים אלה קיימת הפרדה בין התאים שמרכיבים את הגוף, שנקראים תאים סומטיים, או פשוט סומה, לבין תאי רבייה, ששייכים לשורת הנבט. הזדקנות של הסומה היא אפשרית כל עוד שורת הנבט לא מזדקנת וכך ההזדקנות לא מורשת מדור לדור. יצורים רב-תאיים שלא קיימת אצלם הפרדה בין שורת הנבט לסומה, כמו ההידרה (Hydra), סוג של צורב שכל תא בגוף שלו יכול להתפתח לאורגניזם שלם, יצורים כאלה לא מראים סימנים של הזדקנות. למרות שישנם גם יצורים חד-תאיים שמתחלקים בחלוקה א-סימטרית (כלומר יש הבחנה בין תא אם לתא בת. למשל בשמרים וגם בחיידקים מסויימים), שמאפשרת הזדקנות של תא האם, משערים שההזדקנות החלה ביצורים רב-תאיים.

אם כן, הזדקנות לא היתה חלק בלתי-נפרד ממארג החיים מאז ומעולם, אלא התפתחה בשלב שבו הופיעו אורגניזמים רב-תאיים. היא לא היתה חייבת להתפתח, והיא גם לא התפתחה אצל כל האורגניזמים (צמחים רבים, ההידרה שציינתי ואפילו יונקים מסויימים לא מראים סימנים של הזדקנות). למעשה עצם ההתפתחות שלה הוא פרדוקסלי. אנחנו יודעים שהברירה הטבעית מעדיפה תכונות שמקנות לפרט כשירות גבוהה (במובן הדרוויניסטי של הצלחה רבייתית), ואילו הזדקנות בהגדרתה כרוכה בירידה בתפקוד באופן שפוגע בכשירות. למה אם כן הזדקנות התפתחה מלכתחילה?

הפרדוקס הזה העסיק את חוקרי האבולוציה בערך מאז ניסוחה של תיאוריית האבולוציה. את התיאוריה האבולוציונית המפורטת הראשונה של ההזדקנות הגה הביולוג הבריטי פיטר מדאוור ב1952 (לימים חתן פרס נובל בזכות תגליות אחרות). מדאוור שאב מרעיונות מוקדמים יותר של של פישר (1930) והלדיין (1941), ששיערו שקיים קשר בין קצב ההזדקנות לבין תמותה טבעית מגורמים חיצוניים [1]. בסביבה טבעית ישנם גורמי סיכון חיצוניים, כמו טורפים, מחלות ותנאים קשים. מהסיכונים החיצוניים האלה נגזר לכל אורגניזם משך חיים סופי טיפוסי, שנקבע לפי התכונות שלו והתכונות של הסביבה שבה הוא חי. עכבר למשל חי בממוצע שנה אחת לפני שהוא נטרף או מת מקור. מכאן נובע אחד העקרונות המרכזיים באבולוציה של ההזדקנות. לפי העקרון הזה, ככל שתכונה מזיקה מופיעה בגיל מאוחר יותר, יש לברירה הטבעית פחות הזדמנות לפעול לסלק אותה. הסיבה היא שברוב המקרים התכונה הזאת לא תופיע כלל, כי האורגניזם ימות קודם לכן בגלל אותם גורמים חיצוניים. אם כן, אפשר לומר שכוח הסלקציה פוחת בהדרגה עם הגיל. כדי לבסס תיאוריה של הזדקנות על העקרון הזה, מדאוור שיער שקיימות מוטציות שהשפעתן השלילית באה לידי ביטוי רק בגיל הרבה יותר מתקדם מגיל המוות הטיפוסי שנובע מגורמים חיצוניים. כיוון שלברירה הטבעית לא היתה הזדמנות לפעול ולסלק את המוטציות האלה מהמאגר הגנטי, הן הלכו והצטברו באוכלוסיה עם הדורות. מוטציות אלה שגורמות לירידה בתפקוד, אבל רק בגיל מתקדם מעבר לגיל המוות הטיפוסי, הן שגורמות להזדקנות לפי התיאוריה של מדאוור. התיאוריה הזאת ידועה כ"תיאוריית הצטברות המוטציות" של ההזדקנות.

חדי העין יכלו לזהות מעגליות סמויה בטענה שאין זקנה בטבע ולכן אין סלקציה נגד זקנה. כל מי שראה נשיונל גאוגרפיק יודע שהאריות מחפשים את הגנו הכי זקן וחלש כדי לבודד אותו מהעדר ולטרוף אותו. לפחות במקרה הזה, גנואים זקנים הם נדירים בדיוק בגלל שהם זקנים ומהווים מטרה נוחה לטורפים. אכן, בסביבה טבעית חלים באורגניזמים רבים שינויים מדידים בפרמטרים שמשפיעים על הכשירות, כמו מהירות, כוח וחדות חושים, באופן שהוא תלוי גיל, ומחקרים באמת הראו שבאוכלוסיות טבעיות, שיעור התמותה גדל עם הגיל, כמצופה. המשמעות של זה היא שכוח הסלקציה אולי יורד עם הגיל, אבל הוא לא יורד ל-0 מספיק מהר בשביל להסביר למה הברירה הטבעית לא פעלה להפטר מהגנים שגורמים להזדקנות. להזדקנות יש תווית מחיר, ומשהו חייב לפצות על זה כדי שהיא תשרוד באבולוציה. אם אי-הזדקנות היתה בחינם, גנואים שלא מזדקנים היו רוכשים יתרון ברור והתכונה הזאת היתה משתלטת.

5 שנים מאוחר יותר, בשנת 1957, ביולוג אבולוציוני אמריקני בשם ג'ורג' וויליאמס הוסיף נדבך לתיאוריה של מדאוור שנועד להסביר למה הזדקנות שורדת ברירה טבעית לא אפסית [1, 2, 3]. הוא שיער שחלק מהתכונות המועילות של כל אורגניזם מצומדות לתכונות מזיקות (כמו הזדקנות, אבל לא רק) בצורה שהאבולוציה לא הצליחה לנתק. מכניסטית, הצימוד יכול להתבסס על גן, או מוטציה בגן, שבנוסף להיותה מזיקה בגיל מאוחר, כמו שמדאוור הציע, היא גם מועילה בגיל צעיר. הוא קרא למצב הזה Antagonistic pleiotropy (להלן AP). הוא טען שכיוון שכוח הברירה הטבעית נחלש עם הגיל, אפילו תועלת מינימלית של אותו גן או מוטציה בגן בגיל צעיר יכול לפצות על עלות גדולה בגיל מבוגר, בראיה כוללת של הברירה הטבעית. לכן המוטציה מקנה יתרון אדפטיבי. כמו החלשות כוח הברירה הטבעית עם הגיל, העקרון של AP הפך לעקרון מנחה חשוב בחשיבה על האבולוציה של ההזדקנות. דוגמא אפשרית ל-AP היא סלולר סנסנס, מנגנון תאי שמגביל התפתחות של סרטן אבל בטווח הארוך נעשה מזיק.

בפוסט קודם ראינו שלפי המיינסטרים המדעי, הזדקנות נובעת מהצטברות של נזק ברמה המולקולרית. כדי לסתור את הצטברות הנזק האורגניזם משלם מעין מס תחזוקה, שהוא העלות האנרגטית של תיקון אותם נזקים. כמובן שכל אורגניזם פועל על משאבים מוגבלים (של אנרגיה שהוא משיג ממזון, כלומר) ולכן הוא צריך לחלק אותם בצורה חכמה בין הפעילויות הפיזיולוגיות השונות שלו. בשנת 1977, טום קירקווד השתמש בעובדה הזאת כדי להכליל את מושג ה-AP של וויליאמס [3]. הוא שיער שהאורגניזם ישקיע בתחזוקה רק במידת הצורך ולא יותר מזה. ומהי מידת הצורך? בדיוק המידה שתביא אותו לגיל שבאופן טיפוסי הוא ימות, בגלל גורמים חיצוניים. כלומר, לא שווה להשקיע בגוף שיחזיק 10 שנים אם ממילא אתה לא צפוי לחיות יותר משנה, כמו במקרה של העכבר. שווה להשקיע רק במידה שתראה תמורה. כדאי להשקיע בתחזוקה כך שהגוף יגיע לגיל שנה במצב טוב, ואת יתר האנרגיה להפנות לטובת פעילויות כמו צמיחה ורביה. העמדת צאצאים נוספים מבטיחה את המשכיות הגנים. לפי ההגיון הזה ההזדקנות התפתחה בגלל שיש משאבים מוגבלים, והסביבה קובעת שיותר משתלם להשקיע אותם ברביה מאשר בקרב נפסד בזקנה. זקנה שממילא לעולם לא תגיע אליה כי יאכל אותך אריה לפני כן או שתחליק באמבטיה. כיוון שהתיאוריה של קירקווד טוענת שהאורגניזם מזניח את התחזוקה של התאים הסומטיים לטובת הפצה של תאי הרביה, היא נקראת תיאוריית Disposable soma (להלן DS). התיאוריה הזאת מחדירה גם את העקרון החשוב של שקלול תמורות (trade-off) לשיח של ביולוגיה אבולוציונית, כשהיא טוענת שקיים שקלול תמורות פיזיולוגי בין תחזוקה לבין צמיחה והתרבות. את ה-AP של וויליאמס אפשר לפרש כשקלול תמורות גנטי. תחת העקרונות האלה אפשר לראות בהזדקנות תוצר לוואי של סלקציה בעד השרדות ורביה בגיל צעיר, שמצומדים אנרגטית וגנטית להזדקנות שקורית בגיל מאוחר יותר.

לתיאוריות של מדאוור, וויליאמס וקירקווד יש הנחה משותפת שהכוח של הברירה הטבעית פוחת עם הגיל. הגילאים בהם הכוח של הברירה הטבעית פחות נקראים גם "צל סלקציה". רק כשתנאי הסביבה משתנים כך שהאיומים החיצוניים פוחתים, מתאפשרים חיים ארוכים שנמשכים אל תוך צל הסלקציה. ב-200 השנים האחרונות תוחלת החיים האנושית גדלה בכ-2.5 שנים בממוצע לכל עשור, בזכות שיפור בתנאי המחייה. עקב כך רוב האנשים חיים מעבר לתוחלת החיים שהיתה להם בתנאים טבעיים, ואל תוך צל הסלקציה. זה מפגיש אותנו עם כל מיני מחלות זקנה, כמו סרטן ואלצהיימר, שלברירה הטבעית לא היתה הזדמנות לסלק. לכן תוחלת החיים הבריאה לא גדלה כמו תוחלת החיים הכללית. גם בעלי חיים שנמצאים בסביבה מוגנת מפתחים סימפטומים של זקנה שהם נדירים בטבע.

דיאגרמה שמתארת את התיאוריות של האבולוציה של ההזדקנות. a. כוח הסלקציה דועך בסביבה טבעית (ירוק) ודועך לאט יותר בסביבה מוגנת (אדום). b. צל סלקציה בגילאים מאוחרים מאפשר למוטציות שמקבלות ביטוי רק בגילאים האלה להצטבר (מדאוור). c. מוטציות שהן טובות בגילאים צעירים אבל מזיקות בגילאים מאוחרים (וויליאמס). d. סלקציה על תחזוקה היא חזקה רק בגילאים מוקדמים (קירקווד). מתוך [1].

שלושת התיאוריות של הביולוגיה אבולציונית של ההזדקנות משלימות זו את זו ופותרות את הפרדוקס של ההזדקנות, מבחינה תיאורטית. ישנם אפילו מודלים מתמטיים, שפותחו על ידי המילטון ומאוחר יותר בריאן צ'רלסוורת', שמראים שההנחות של התיאוריות האלה אכן גוררות התפתחות של הזדקנות. אבל חשוב מכך, יש גם ממצאים אמפיריים שתומכים בתיאוריות האלה. מהטענה שקצב ההזדקנות נקבע לפי סיכונים חיצוניים נגזר שסביבה מוגנת תומכת בעיכוב של ההזדקנות במהלך האבולוציה. מכאן שיצורים שהם יותר מוגנים מטריפה צריכים להזדקן לאט יותר, יחסית. זו פרדיקציה שאפשר לבחון בטבע. ואכן, כשמשווים בעלי חיים שחיים ביבשת לקרובי משפחה שלהם שחיים על איים נטולי טורפים, מוצאים שההזדקנות בקרב שוכני האיים איטית יותר. כמו כן, בעלי חיים שהם מוגנים יותר מטורפים, כמו צבים שמוגנים על ידי השריון שלהם, או פילים ולווייתנים שמוגנים מתוקף המימדים שלהם, או ציפורים שיכולות לברוח בתעופה, נוטים להיות מאריכי ימים לעומת קרובי המשפחה שלהם שהינם פחות מוגנים. בעלי חיים כמו עכברים שהם חשופים מאוד לטריפה הם בעלי תוחלת חיים קצרה מאוד. מין אחד שחי בתנאים של איום מתוזמן ובלתי-נמנע, הקיליפיש, דג שחי בבריכות עונתיות, פיתח הזדקנות מואצת כי ממילא אין לו סיכוי לשרוד ברגע שהבריכה מתייבשת (אם תהיתם איך המין הזה שורד, הפתרון הוא שביצים שלהם שורדות באדמה היבשה ובוקעות עם הגשמים) [3].

התצפיות האלה קצת מריחות מ"קטיף דובדבנים" או באנגלית cherry picking, היינו בחירה סלקטיבית של ראיות שתומכות בהיפותזה שלך. אין דרך שיטתית לבדוק שבעלי חיים מוגנים יותר חיים יותר זמן, כי קשה להגדיר מה זה "מוגן", ויש גם משתנים אחרים כמו גודל (לווייתנים הם גדולים, עכברים קטנים) שיכולים להתערב ולהסביר את משך החיים בפני עצמם. מבחן מדעי יותר להיפותזה היה סדרה של ניסויי ברירה מלאכותית שנעשו בזבובי מחקר על ידי סטירז, זוואן ואחרים. המחקרים האלה, שנתפרשו על פני שנים רבות ועשרות או מאות דורות של זבובים, הראו שזבובים שמגדלים אותם בסביבה עם גורמי סיכון מעטים מסגלים משך חיים ארוך יותר, וההפך [3].

גם קיומו של שקלול תמורות נתמך על ידי ניסויים בזבובים. מייקל רוז, בריאן צ'ארלסוורת' ואחרים הראו שהגבלת הרביה לגילאים מאוחרים יותר מהרגיל יצרה זן של זבובים בעלי תוחלת חיים גבוהה יותר, על חשבון יכולת הרבייה המוקדמת שפחתה. גם סלקציה ישירה על משך החיים האריכה אותו על חשבון רביה מוקדמת. הניסויים האלה מהווים ראיה אמפירית חזקה לקיום של שקלול תמורות פיזיולוגי. מצד שני, ניטש ויכוח מתמשך שמא למוטציה בגן age-1 שמקנה לתולעים עגולות חיים ארוכים פי כמה, יש מחיר במונחים של כשירות (כלומר, חסרון שפוגע בסיכוי ההישרדות שלה). לפחות מחקר אחד טוען שבניסוי בו מאכילים את התולעים לסירוגין (כלומר הן צריכות לעבור תקופות ללא מזון), כפי שאולי קורה בטבע, זן הבר מנצח את הזן המוטנטי בעל משך החיים המוגדל (כלומר משתלט על האוכלוסיה מבחינה מספרית), מה שעשוי להסביר למה הזן המוטנטי לא נפוץ בבר. אבל מחקרים אחרים טענו שאין למוטציה שום השלכות שליליות.

האבולוציה של משך חיים מאזנת בין סלקציה לטובת גורמים שתורמים להצלחה רבייתית (צמיחה מהירה, פוריות), לבין סלקציה לטובת גורמים שנוגדים את המרכיב האינטרינזי של תמותה (מנגנוני בקרת נזקים מולקולריים). במסגרת של תיאוריית ה-AP, שקלולי התמורות שנצפו בניסויי הזבובים מתפרשים כדוגמא לכך שהגנים שמעניקים חיים ארוכים גם מעכבים את הרביה, והאבולוציה לא הצליחה לנתק את שתי התוצאות האלה. במסגרת של תיאוריית ה-DS, ההסבר הוא שהמשאבים שנדרשים לצורך אריכות ימים מושאלים מהמשאבים ששימשו לרביה. יש כאן הנחה שהזדקנות כרוכה בהצטברות של נזק, ולכן יש מחיר אנרגטי לעיכוב ההזדקנות. לכן זוהי תחזית של ה-DS שקצב ההזדקנות תלוי ביעילות ובעצימות של מנגנוני תחזוקה ברמה התאית והמולקולרית. בפוסט אחר עסקתי בשאלה אם הזדקנות היא מתוכנתת או תוצאה של הצטברות של נזקים, אבל מנקודת מבט של מכניזם ולא של אבולוציה. העליתי כמה טיעונים שתומכים בתיאוריה של הצטברות נזקים. הפוסט הזה משלים את הפוסט ההוא. חלק מהראיות האלה הן תצפיתיות – קורלציה בין יעילות של מנגנוני תחזוקה כמו תיקון דנא ובין יצור נמוך של סוכני נזק כמו מחמצנים, לבין משך חיים במינים שונים של יונקים וציפורים. ויש גם ראיות מניסויים שבהם פגיעה במנגנוני התיקון קיצרה את תוחלת החיים. אבל קיימת גם תיאוריה אלטרנטיבית שטוענת שלא מדובר בהצטברות פסיבית של נזקים אלא במנגנון מתוכנת של הרס עצמי.

התיאוריה של הזדקנות מתוכנתת גורסת שלכל היצורים יש תוכנית הזדקנות שמקודדת בגנום שלהם, ויוצאת לפועל בהתאם לשעון פנימי, בשילוב עם גירויים חיצוניים. התכלית שלה – להרוג את האורגניזם. בשונה מהסלמון שאצלו תוכנית ההשמדה העצמית פועלת במהירות אחרי מחזור הרביה שלו, אצל רוב שאר היצורים זוהי תוכנית סמויה ואיטית. לפי התיאוריה הזאת, הזדקנות היא תכונה אדפטיבית שנועדה להגביל את משך החיים. זה עומד בניגוד לתיאוריות של מדאוור, וויליאמס וקירקווד שמסבירות את ההזדקנות כתוצר לוואי של שקלול תמורות ולא כאדפטציה.

למה שהאבולוציה תרצה להגביל את משך החיים של הפרט? יש כמה מנגנונים אבולוציוניים שיכולים להסביר התפתחות של תכונות שמזיקות ברמת הפרט, תהליך שעומד בניגוד לתיאוריה המקורית של דארווין. בין המנגנונים האלה אפשר למנות ברירה קבוצתית, שבה סלקציה פועלת ברמת הקבוצה (למשל, מגבילה אותה מלכלות את המשאבים של עצמה), ברירת שארים, שבה האבולוציה פועלת ברמה של קבוצה קטנה של פרטים מקורבים גנטית, ו-Evolvability, שאומרת שתכונה שמאיצה את תהליך ההסתגלות של המין עשויה להתפתח על חשבון הפרט. מנגנונים אלה עשויים להתקיים לצד הברירה הטבעית הקלאסית, אבל קיומם עודנו שנוי במחלוקת.

כבר ב-1882, אוגוסט וייסמן הציע שצורה של אבולווביליות עומדת מאחורי ההתפתחות של ההזדקנות. הוא טען שהמוות של אורגניזמים "ותיקים" מפנה משאבים (שהם תמיד מוגבלים) לאורגניזמים "חדשים" שעשויים להיות מותאמים יותר, וכך הגבלת משך החיים תומכת באדפטציה של המין כולו לסביבה משתנה. מכאן בעצם התחיל להתגלגל כל הדיון המדעי במקורות של ההזדקנות. אחת ההתנגדויות המשמעותיות לטיעון שלו היתה של מדאוור, שטען שכיוון שהזדקנות היא גורם מוות זניח בטבע, כך גם הרווח הפוטנציאלי של תוכנית הזדקנות הוא זניח. בנוסף, כיוון שהזדקנות היא כה נדירה בטבע, לא סביר שהברירה הטבעית "ראתה" אותה מספיק בשביל לעצב אותה על ידי סלקציה פוזיטיבית. בהמשך, כשהתחילו לחקור בצורה רצינית יותר תיאוריות של ברירה קבוצתית, הרבה חוקרים הסכימו שכיוון שהיא חלשה בהרבה מברירה אינדיבידואלית, היא לא יכולה להסביר את ההתפתחות של הזדקנות. בגלל העלות של הזדקנות ברמת הפרט, כל מוטציה היפותטית שמנטרלת את תוכנית ההזדקנות ההיפותטית תעניק לפרט יתרון יחסי ותתפשט. לכן יהיה קשה לייצב באבולוציה תוכנית הזדקנות.

בגלל השיקולים שהצגתי, הרעיון שמדובר בתכונה אדפטיבית, היינו תיאוריית ההזדקנות המתוכנתת, נזנח על פי רוב לפני המון שנים, אבל כיום הוא זוכה לעדנה מחודשת. התומכים הגדולים ביותר שאני מודע להם הם תיאודור גולדסמית' וג'וש מיטלדורף. גולדסמית' כתב ספר בנושא שאפשר למצוא בחינם ברשת [4]. מיטלדורף גם כן כתב ספר שעוסק בתיאוריה האפיגנטית של הזדקנות (שזו סוג של תיאוריה של הזדקנות מתוכנתת) והוא גם כותב בלוג על הזדקנות. גולדסמית' טוען שלכל מין יש משך חיים אופטימלי מבחינה אבולוציונית. לכן אורגניזמים פתחו מחד מנגנונים שתומכים בהשרדות ומנגד מנגנונים שמגבילים אותה ומבצעים עליה רגולציה. בתור ראיות לקיומם של מנגנונים כאלה הוא מצביע על (רשימה חלקית):

  1. מקרים מובהקים של מוות מתוכנת כמו הסלמון, שמת מיד לאחר עונת הרביה עקב שחרור מאסיבי של הורמונים, או נקבת התמנון שמרעיבה עצמה למוות לאחר הטלת הביצים.
  2. העובדה שישנן מוטציות בודדות שמאיצות סימולטנית סימפטומים רבים של הזדקנות (פרוגריה), כולל בבני אדם (תסמונת וורנר ותסמונת האצ'ינסון-גילפורד).
  3. קיומן של מוטציות שמאריכות את משך החיים בחיות מודל.
  4. מודולציה של קצב ההזדקנות על ידי גורמים חיצוניים כמו זמינות מזון. זה פרדוקסלי כי פחות אנרגיה = פחות משאבים לתחזוקה.
  5. מודולציה של ההזדקנות מתאפשרת גם על ידי גורמים הנישאים בדם. ניסויים בטכניקה של פרביוזה (שיתוף דם) בין עכברים צעירים וזקנים הראו שעכברים צעירים מזדקנים בעקבות זאת, בעוד שהזקנים נעשים צעירים יותר (בתיאור שטחי ביותר. אכתוב על זה פוסט נפרד). מכאן שיש שליטה סיסטמית בקצב ההזדקנות דרך מערכת הדם.

לדעתי, העובדות האלה לא תומכות בצורה חד-משמעית בתיאוריה של הזדקנות מתוכנתת. את עובדה 1 אפשר להסביר כאנומליה שמאפיינית מינים סמלפריים (שמתרבים רק פעם אחת); 2 לא מראה שאפשר לעצור את ההזדקנות, כפי שמצופה אם קיימת תוכנית הזדקנות; עובדה 3 מתיישבת עם תיאוריה של הצטברות נזקים אם למוטציות שמאטות את ההזדקנות יש מחיר שהאבולוציה לא מוכנה לשלם (שקלול תמורות), כפי שמחקרים מסויימים טענו [3]; המנגנונים ב 4-5 לא מופעלים בדרך כלל מאותה סיבה של עלות סמויה, והתפתחו כהגה של הקצאת משאבים.

דיון מדוייק יותר באפשרות של תוכנית הזדקנות נסוב על מודלים מתמטיים של אבולוציה של הזדקנות, אבל הוא מחוץ לסקופ של הרשומה הזאת. ב-2016 טום קירקווד ואלכס קוואלד הגיבו לגולדסמית' ושות' ובחנו בצורה ביקורתית מספר מודלים [5]. גולדסמית' הגיב על כך [6] וגם סיפק כמה טענות נגד DS, AP וכו', אבל אשמור את זה לפוסט המשך (בידיעה שאני עושה עוול מסויים עם הקייס שלו).

הדיון הזה הוא מאוד תיאורטי ולכן הערך המעשי שלו לא ברור. האם תיאוריה אבולוציונית כזאת או אחרת של הזדקנות יכולה לכוון מחקר ביו-רפואי? התשובה היא חיובית לדעתי. אם יש תוכנית הזדקנות אז הדבר הנכון לעשות הוא לחפש את הגנים ששולטים בה ולנטרל אותם. מוטציה שמאטה את ההזדקנות יש לפרש כהפרעה לתוכנית הגנטית של ההזדקנות. גנים שהביטוי שלהם עולה בהזדקנות (ע"ע ביטוי גנים) יש לפרש כדרייברים של התהליך. לעומת זאת, אם הזדקנות אינה מתוכנתת, אז גנים שמוטציות בהם מאטות את ההזדקנות הם גנים שמבצעים מודולציה לתהליך, מודולציה שיש לה מחיר במונחים של כשירות. כמו כן, שינויים בביטוי גנים שקורים בהזדקנות יש לפרש כאפקט משני (תגובה ל או תוצר של נזק מולקולרי) או סיבה משנית, ולא כדרייבר עיקרי. שתי התיאוריות גוררות פרשנויות שונות של ממצאים ולכן ניסויי המשך שונים.

עד היום נבדקו אלפי גנים במספר חיות מודל, ולא נמצאה אף מוטציה באף אחד מהם שהביאה לעצירה מוחלטת של תהליך ההזדקנות. אני חושב שהעובדה האמפירית הזאת יותר מכל דבר אחר מרחיקה את תיאוריית ההזדקנות המתוכנתת, שחוזה את קיומן של מוטציות כאלה (כמובן שיתכן שצריך קומבינציה של מוטציות). מאידך, לתיאוריות האבולוציוניות של מדאוור, וויליאמס וקירקווד, היינו הצטברות מוטציות, AP ו-DS, יש בסיס לוגי וראייתי מוצק, והן משתלבות עם התיאוריה המכניסטית של הצטברות נזקים. אם הם צודקים, הזדקנות היא תהליך שמורכב מהרבה מאוד גורמי נזק בלתי תלויים, ויהיה קשה לפענח אותו ולהשפיע עליו. כמובן שזה מבוסס על ידע מאוד חלקי. התמונה עדיין יכולה להשתנות, וחייבים להשאר פתוחים וקשובים לרעיונות שנוגדים את המיינסטרים (דבר שלא מתקיים במדע לרוב). כאמור, במהלך שנות ה-2000 חלה תחיה של רעיונות כאלה, אם כי הם עדיין נמצאים בשוליים. במידה שתתגלה תוכנית גנטית של הזדקנות, זה בהחלט יעשה את מלאכת עצירת ההזדקנות הרבה יותר פשוטה.

מקורות

  1. Kirkwood, Thomas BL, and Steven N. Austad. "Why do we age?." Nature 408.6809 (2000):233-238.
  2. Flatt, Thomas, and Linda Partridge. "Horizons in the evolution of aging." BMC biology 16.1 (2018): 1-13.
  3. Kirkwood, Thomas BL. "Understanding the odd science of aging." Cell 120.4 (2005): 437-447.
  4. Goldsmith, Theodore. An introduction to biological aging theory. Azinet, 2011.
  5. Kowald, Axel, and Thomas BL Kirkwood. "Can aging be programmed? A critical literature review." Aging cell 15.6 (2016): 986-998.
  6. Goldsmith, Theodore C., and L. L. C. Azinet. "Aging is programmed!(A response to Kowald-Kirkwood “Can aging be programmed? A critical literature review”)." Aging Cell (2016): 7.

4 מחשבות על “אם הזדקנות זה רע, למה הברירה הטבעית לא נפטרה ממנה?

  1. פוסט מעולה, כרגיל 🙂

    כמה שאלות/מחשבות:

    1. כתבת "לו היתה הזדקנות, היא היתה מורשת מדור לדור, כיוון שאורגניזם זקן אחד היה הופך לשני אורגניזמים זקנים". למה אתה מניח שזה המצב? נשמע כאילו אתה שולל את האפשרות של rejuvenation event בתחילת החיים שמוביל לכך שהאורגניזם החדש הוא בעל גיל ביולוגי נמוך מההורה (או ההורים). זה כמובן קורה אצלנו, אבל אולי זה קורה גם ביצורים חד תאיים שמתחלקים באופן סימטרי? למשל, אם בהורה הצטברו 100 ננוגרם של מולקולות מזיקות כחלק מתהליך ההזדקנות, אז כל אחד משני תאי הבת יתחיל רק עם 50 ננוגרם של מולקולות מזיקות. זה מוביל אותי למשפט נוסף שכתבת: "אז במצב הקדמוני שבו יש רק אורגניזמים חד-תאיים שמתרבים בחלוקה סימטרית, אין הזדקנות ולא תתכן הזדקנות". אם אני מגדיר את תקופת חייו של אורגניזם חד תאי כזה בשם X כתקופה שמתחילה ברגע שבו ההורה של X התחלק לשני תאים (X ותא נוסף זהה ל-X), ועד לרגע שבו X התחלק לשני תאים, אז אולי X כן הזדקן במהלך חייו (אבל הוריש לכל אחד מילדיו רק 50% מה-aging damage שצבר).

    2. (עדיין בנוגע לאורגניזמים חד תאיים שמתחלקים סימטרית) אני מנחש שתסכים שצבירת מוטציות ב-DNA שפוגעות בתפקוד האורגניזם זה אחד מתהליכי ההזדקנות. ככל הידוע לי, כל המינים שקיימים כיום צוברים מוטציות ב-DNA, כולל בקטריות שמתחלקות באופן סימטרי. ובקטריה מורישה לילדיה את המוטציות שצברה. אז אני מנחש שכיום יש הרבה תרחישים כמו זה: בקטריה Y צוברת מוטציה שפוגעת בתפקוד שלה וכך מזדקנת. Y מורישה לצאצאים שלה את אותה מוטציה, כך שהם נולדים זקנים, ובסופו של דבר השושלת של צאצאי Y גוועת. המין של Y לא נכחד, כי אחותה של Y (או בת דודה של Y, וכו') לא צברה מוטציה שלילית כזו, והשושלת שלה משגשגת. במילים אחרות, אני מנחש שבקטריות מזדקנות לאט מספיק ביחס לקצב החלוקה, כך שהברירה הטבעית "נפטרת" מהבקטריות שהזדקנו, ו-"שומרת" את הבקטריות שלא הזדקנו.

    3. בשתי הפסקאות הראשונות אתה מסביר שההזדקנות "התפתחה", ושזה אמור להפתיע אותנו. אני דווקא לא חושב שזה אמור להפתיע אותנו, כי קראנו את הפוסט הקודם בו הסברת על תיאוריית הנזק המצטבר. כלומר ברירת המחדל היא שמצטבר נזק, ורק אם נעבוד קשה כדי לתקן את הנזק, בקצב מהיר לפחות כמו קצב הצטברות הנזק, לא נזדקן. אז בהתאם למה שתיארת, ביצורים חד תאיים האבולוציה הייתה חייבת להנדס מנגנוני תיקון טובים מספיק כדי למנוע הזדקנות, כי אחרת המין היה נכחד. גם ביצורים רב תאיים האבולוציה חייבת להנדס מנגנוני תיקון טובים מספיק כדי למנוע הזדקנות, אבל רק בתאי שורת הנבט. אם במקרה האבולוציה תוכל לחסוך באנרגיה על ידי השקעת פחות אנרגיה בתיקון נזק בתאי סומה, הגיוני לצפות שהיא אכן תעשה זאת. עוד דבר שנראה לי הגיוני שמקשה את מלאכת תיקון הנזק (בקצב מספק) ביצורים רב תאיים, הוא שבתוך האורגניזם, natural selection בין תאים שונים עלול לעבוד דווקא לרעת האורגניזם. כלומר במשך חיי אורגניזם ספציפי, התאים שבו מתחרים על משאבים, ויש סלקציה לטובת תאים אגואיסטיים ונגד תאים אלטרואיסטיים, להבנתי. לכן, עם הגיל, נשמע לי הגיוני שתאים עם תכונות אגואיסטיות יעשו יותר ויותר נפוצים באורגניזם (תאים אלו יגזלו הרבה משאבים, ואולי גם ייצרו נזק בקצב גבוה יותר).

    4. כתבת "יצורים רב-תאיים שלא קיימת אצלם הפרדה בין שורת הנבט לסומה, […], יצורים כאלה לא מראים סימנים של הזדקנות". האם יש הסבר אינטואיטיבי (או רפרנס) לאופן שבו אי-הבחנה בין germline ל-soma מוביל ל-negligible senescence?

    5. כתבת "ההידרה (Hydra), סוג של צורב שכל תא בגוף שלו יכול להתפתח לאורגניזם שלם". מרפרוף במאמר מ-2018 (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128113530000385 – Hydra, a Model System for Deciphering the Mechanisms of Aging and Resistance to Aging) אני דווקא מקבל את הרושם שיש בהידרה הפרדה בין soma ל-germline, אבל בניגוד אלינו, בהידרה שלושה סוגי תאי גזע (שבסה"כ יכולים להתמיין לכל תא בגוף ההידרה) שמפוזרים בכל הגוף. להבנתי, היפותזה פופולרית היא שההזדקנות האיטית של ההידרה היא בעיקר בזכות יכולת ההתחדשות (כמעט?) ללא exhaustion של תאי הגזע הללו. מתוך המאמר: "We review here the possible mechanisms that help H. vulgaris to sustain stem cell self-renewal and thus bypass aging processes" וגם: "How stem cells indefinitely keep cycling in the body column without genetic, epigenetic, or metabolic alterations is a mystery".

    אהבתי

  2. היי שוב אורן, תודה.

    1. מה שתיארתי באמת לא שולל הזדקנות שקורית רק בין אירועי חלוקה, כלומר עם עקומת תמותה שנראית כמו פונקציית מסור. לא לקחתי את זה בחשבון. אבל במודל כזה של הזדקנות שבו החלוקה היא סימטרית, ה-rejuvenation event לא יכול להתמצות במיהול של הנזק כי זה עדיין מוביל להצטברות בן-דורית. האלוקציה של הנזק צריכה להיות 100 מול 0. לחילופין, אפשר לשמור על חלוקה סימטרית במידה שיש מנגנון rejuvenation שלא מבוסס על אלוקציה א-סימטרית של נזק אלא על תיקון, כמו שכנראה קיים ב-germline שלנו (ע"ע רפרוגרמינג).

    2. אני לא בטוח לגבי חיידקים, אבל זכור לי שקצב המוטציות של שמרים למשל הוא נמוך מקצב החלוקה. לכן לא הייתי קורא לזה הזדקנת אלא אבולוציה. כמו שכתבת, סלקציה כנראה תסלק את המוטציות המזיקות האלה.

    3. בפסקאות הפותחות בעצם ניסיתי להסביר למה זה מחוייב מציאות שהזדקנות לא היתה קיימת באורגניזמים הראשונים אלא התפתחה. זה מפתיע למי שלא חשב על זה מעולם כי באופן אינטואיטיבי הזדקנות נתפסת כמקרה פרטי של בלאי שהוא בכלל לא תהליך ביולוגי.
    לגביי הנקודה השניה, אבולוציה ברמה התאית באמת יכולה להזיק לאורגניזם. זה מה שקורה בסרטן! בהחלט יכול להיות שיש עוד סוגי תאים "מזיקים" שרוכשים יתרון סלקטיבי כחלק מתהליך ההזדקנות.

    4. ההסבר הוא לוגי לדעתי. אם כל תא עשוי להיות מורש (כלומר הוא יכול לשמש כ-germline), אז אף תא לא יכול להזדקן מבלי להסתכן בהורשה של ההזדקנות, וכבר הבנו שהורשה של הזדקנות מובילה להכחדה.

    5. מעניין. כנראה שגיתי כאן וזה יותר מורכב. לא בטוח מאיפה שאבתי את המידע הזה. תודה!
    גם מצויין שם שקיים מין של הידרה שכן מזדקן. זה ממש משדרג את ההידרה כחיית מודל כי אפשר לערוך מחקרים השוואתיים שלו עם המין האימורטלי.

    אהבתי

  3. לגבי מיהול (או דילול) הנזק, להבנתי המיהול כן יכול להביא למצב שנזק לא מצטבר בין דורות.
    אם נמשיך עם הדוגמה שנתתי, נניח שבכל דור מצטבר 100 ננוגרם נזק, ובחלוקת תא לשניים הנזק מתחלק באופן סימטרית.
    אם בדור הראשון היה 0 ננוגרם נזק, אז עד החלוקה כמות הנזק תעלה ל-100, והדור הבא יתחיל עם 50 ננוגרם נזק. כמות הנזק תעלה ל-150, והדור הבא יתחיל עם 75. הכמות תעלה ל-175, ובדור הבא 87.5, וכן הלאה. אחרי מספיק דורות, יגיע דור שבו כמות הנזק הראשונית תהיה בערך 100, תעלה ל-200, והדור הבא שוב יתחיל ב-100.
    הנה תרחיש עוד פחות אינטואיטיבי (לפחות לי): אם הדור הראשון היה מתחיל ב-300, הוא היה עולה ל-400, הדור הבא היה מתחיל ב-200, וכן הלאה – גם במקרה הזה אחרי מספיק דורות היינו מגיעים למצב שבו כל דור מתחיל ב-100, עולה ל-200, ויורד שוב ל-100 – כי זה התרחיש שבו כמות הנזק שמצטבר זהה לכמות הנזק ש-"נעלם" בעת החלוקה.
    אולי אפילו פחות אינטואיטיבי: אם חלוקת הנזק הייתה אסימטרית, למשל אם הנזק היה מתחלק 90% לתא אחד ו-10% לתא השני, אחרי מספיק דורות היינו מגיעים למצב שחלק מהתאים מתחילים עם 900, עולים ל-1000, ואז מתחלקים לשני תאים שאחד מהם מתחיל עם 900 והשני עם 100. כלומר הכי הרבה נזק שמצטבר בתא בתרחיש הזה הוא 1000, ולא יותר.
    אז אפילו אם חלוקת הנזק היא אסימטרית, עדיין מגיעים בסוף למצב של steady state. (כל החישובים האלה הניחו שאין הבדל בתפקוד של תא עם 500 ננוגרם נזק לבין תא עם 50 ננוגרם נזק, ויתכן שבסוגי נזק אמיתיים שונים זה לא המצב, ונזק פוגע בתפקוד התא באופן שתלוי בכמות שלו, מה שיהפוך את כל החישובים להרבה יותר מסובכים…)

    אהבתי

  4. כן אתה צודק. הנזק לא מצטבר ללא גבול אלא מתכנס לערך הטיפוסי שנצבר בין אירועי החלוקה. אולי באמת יש רמה בזלית כזאת שכל אורגניזם נולד איתה? אני חושב שזה מודל מעניין, גם בהקשר של שורת הנבט של אורגניזם רב-תאי. הזיגוטה מתחלקת המון פעמים במהלך ההתפתחות העוברית עד ליצירת שורת הנבט החדשה, כך שיש הזדמנות לדלל את הנזק משמעותית. אולי זה קונה לתאי הרבייה כמה שנות חסד של צבירת נזק לפני שיגיעו לרמה הבזלית. מעניין לחפש אם מישהו פיתח לזה מודל כמותי.

    זה גם מחזיר אותי ל-4. לשאלתך המקורית, הטענה שאצל ההידרה לא קיימת הבחנה בין שורת הנבט לסומה מופיעה במאמר של קירקווד (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867405001017#bib4), תחת nonaging species, והוא מפנה למאמר של בל משנת 1984 (https://www.journals.uchicago.edu/doi/pdf/10.1086/284300). כנראה מדובר בטענה תצפיתית (אני לא מצליח להכנס למאמר של בל ולאשש את זה). רק אוסיף, כדי לתקן את התגובה הקודמת שלי, שלאור ההבנה שהאורגניזם יכול לסבול רמה בזלית (מולדת) של נזק, חוסר הבחנה בין נבט לסומה לא הכרחי להזדקנות זניחה, והוא גם כנראה לא מחייב הזדקנות זניחה, אבל אפשר להבין איך אם כל תא יכול לבצע את ה"קסם" של שורת הנבט, היינו ליצור אורגניזם שלם, אז אולי הוא יודע גם איך לתקן את הנזק ביעילות ולהמנע מהזדקנות.

    אהבתי

להשאיר תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

מתחבר ל-%s