סנותרפיה – סילוק תאים זומביים

תאים הם אבני הבניין הבסיסיות של החיים. יצורים רב-תאיים, כמונו, מורכבים ממספר רב של תאים בעלי התמחויות שונות, בהתאם לרקמות והאיברים שהם מרכיבים. תהליך חלוקת התא הוא הבסיס לגדילה ולחידוש הרקמות שלנו, ושל יצורים רב-תאיים אחרים. בגוף האנושי מוחלפים מיליוני תאים מידי יום!  הצורך בחלופה של תאים עולה כיוון שהתאים ניזוקים כל הזמן ברמה המולקולרית. בפוסט אחר הסברתי שלפי התיאוריה המקובלת ביותר של ההזדקנות, הזדקנות נגרמת בגלל הצטברות של נזקים כאלה, וגם הצטברות של נזקים בתווך שבין התאים (שהוא מרכיב משמעותי במסה שלנו).

במשך שנים רבות, חוקרים סברו שתאים, בניגוד לאורגניזם הרב-תאי שהם מרכיבים, הם אימורטליים. כלומר, הם חשבו שבתנאים הנכונים, תאים יכולים להתחלק עוד ועוד ללא גבול. אחד התימוכין המרכזיים לתיאוריה הזאת היה ניסוי שערך אלקסיס קרל, חתן פרס נובל לרפואה, שטען שהוא גידל בתרבית תאי סיב מלב של תרנגולת במשך 34 שנים, הרבה מעבר לתוחלת החיים של תרנגולת.

בשנת 1961, לאונד הייפליק עקב אחרי תאי סיב אנושיים בתרבית. הייפליק הראה שתאים אלה מפסיקים להתחלק לאחר כ-40 חלוקות, בלי קשר לתנאי התרבית. התגלית של הייפליק ניפצה את מיתוס האימורטליות של תאים, שהיווה את אחת הדוגמות המושרשות ביותר בפיזיולוגיה. החסם על מספר החלוקות נודע כ"גבול הייפליק". בגבול הייפליק, התאים עברו טרנספורמציה למצב יציב, שהיתה כרוכה בשינויים מבניים ומטאבוליים בלתי-הפיכים. לימים המצב הזה של התא זכה לשם Cellular senescence (להלן סנסנס) מהמילה היוונית senex שפירושה "זקן". בעיתונות אוהבים לקרוא לתאים סנסנטיים "תאים זומבים", משל היו תלויים בין חיים ומוות.

מתוך [9]. תאים פריטובולרים מהאשכים (!) לאחר 5 מחזורי חלוקה (שמאל) ולאחר 15 מחזורי חלוקה (ימין), כאשר הם נכנסים לסנסנס. שימו לב לשינוי במורפולוגיה. התאים הסנסנטיים הם גדולים יותר ושטוחים יותר. הצבע הכחול מסמן פעילות של האנזים בטא-גלקטוזידאז, שמאפיין תאים סנסנטיים.

המשמעות של התגלית של הייפליק היא שהתאים "זוכרים" כמה פעמים הם התחלקו. מחקרים נוספים הראו שהזכרון הזה, שהוא הבסיס של גבול הייפליק, נגזר מהתקצרות מטלומרים, מקטעים של דנא בקצוות הכרומוזומים שמתקצרים עם כל חלוקת תא. כשהטלומרים מתקצרים מעבר לגבול מסויים התא ממצה את פוטנציאל החלוקה שלו ונכנס לסנסנס.

במרוצת השנים סנסנס התגלה כתופעה הרבה יותר כללית מאשר תגובה להתקצרות טלומרים. כיום סנסנס מוכר כתגובת דחק למגוון רחב של גירויים ממקור פנימי (למשל נזק לדנא שעשוי להווצר בתהליך חלוקת התא) וחיצוני (למשל קרינה מייננת). כלומר כשהתא נפגע ולא יכול לתפקד כיאות, הוא עשוי להכנס לסנסנס, על מנת למנוע את הפצת הנזק. רק תאים סרטניים יכולים לחמוק מגבול הייפליק, וזה לא דבר טוב. לכן סנסנס מהווה את אחד ממספר מנגנונים שמשמשים כדי לבלום התפשטות של תאים סרטניים. מעבר לתפקידו כבקר נזקים, יש למנגנון הזה תפקיד חשוב גם בעיצוב מבנה רקמות במהלך ההתפתחות [1, 2].

מאז הגילוי של הייפליק רחשו ספקולציות שלסנסנס יש תפקיד בתהליך ההזדקנות. מחקרים שונים הראו שתאים סנסנטיים מצטברים עם הגיל במספר רקמות וכך הוכיחו את הקשר להזדקנות. אבל השאלה שמא מדובר בסיבה או תוצאה של הזדקנות נותרה פתוחה ועוררה סקרנות רבה. לבסוף, בשנת 2011 הגיעה התשובה ממעבדתו של יאן וואן דורסן (שעבד באותה העת במכון מחקר אמריקני בשם מיו קליניק) שחקר תאים סנסנטיים בזן מיוחד של עכברים שהונדסו גנטית. העכברים הונדסו כך שחשיפה לכימיקל מסויים (שעורבב במי השתייה שלהם) גורמת להרג של תאים שמבטאים את החלבון p16lnk4a, חלבון שאחראי על עצירת חלוקת התא ונוכח בעיקר בתאים סנסנטיים. ואן דורסן ותלמידיו הראו שכתוצאה של סילוק התאים האלה חל עיכוב בהתפרצות של קטרקט וגבנון (מלשון גבנת), שתי מחלות שקשורות לזקנה [3]. הניסוי המקורי נעשה על זן של עכברים שמתאפיין בהזדקנות מואצת (פרוגרואידי). כדי להוכיח את הכלליות של התופעה, ואן דורסן ושות' חזרו ב-2016 על הניסוי בשני זנים עכברים עם הזדקנות נורמלית, והראו שסילוק התאים הסנסנטיים האריך את משך החיים הן בזכרים והן בנקבות [4]. המחקר הזה הוכיח לראשונה בצורה משכנעת שתאים סנסנטיים גורמים להזדקנות. 

מתוך [4]. עקומות הישרדות מראות עלייה במשך החיים של עכברים המוטנטים של ואן דורסן. AP+ זה עם הטיפול. זכרים בכחול; נקבות באדום; משותף בשחור. האחוזים מסמנים את העליה במשך החיים החציוני (נקודת הזמן שעד אליה חצי מהעכברים מתו).

במילים פשוטות, אם מסלקים תאים סנסנטיים, מחלות זקנה נדחות ועכברים חיים יותר זמן. די מדהים כשחושבים על זה. כיוון שגם בבני אדם, כמו בעכברים, יש הצטברות תלויית-גיל של תאים סנסנטיים, ישנו בסיס סביר להניח שגם אנחנו יכולים להרוויח מסילוק שלהם מהגוף. אבל הניסויים של ואן דורסן התבססו על עכברים מהונדסים גנטית ולא על תכשיר רפואי. מסיבות טכניות (ואתיות :/), הנדסה גנטית אינה ישימה בבני אדם. כדי שנוכל להנות בעצמנו מהתגלית נדרש חומר שיתקוף באופן סלקטיבי תאים הסנסנטיים. חומרים שיש להם את התכונה הזאת נקראים חומרים סנוליטיים. מאז הניסוי של ואן דורסן התגלו כמה וכמה כאלה. דוגמא מצויינת היא התרכיב קוורצטין (Quercetin) ודסטיניב (Dasatinib). הראשון הוא חומר טבעי שנמכר כתוסף תזונה אנטי דלקתי; השני הוא תכשיר סינתטי שמשמש כתרופה נגד סרטן עצמות. Q+D, כפי שהוא נקרא, נמצא כרגע בשלב II של ניסוי קליני לאחר שהראה תוצאות מבטיחות כנגד פיברוזיס ריאתי, מחלת הזדקנות המאופיינת בהצתלקות וירידה פרוגרסיבית ובלתי הפיכה בתפקוד הריאות.

לצד ההבטחה של Q+D, הוכרז ממש לאחרונה (2020) על כשלון המחקר הקליני הגדול הראשון של חומר סנוליטי. חולי דלקת מפרקים ניוונית שטופלו ב-UBX0101 לא הראו שיפור לעומת קבוצת הביקורת. UBX0101 היא מולקולה קטנה שמדכאת את החלבון MDM2 בתוך התא. MDM2 מדכא את הפעילות של החלבון p53 בתאים סנסנטיים, ובכך מגן עליהם מפני מוות תאי מתוכנת (אפופטוזה) שהיה מסלק אותם מהרקמה. לכן דיכוי של MDM2 מעודד מוות של תאים סנסנטיים. בניסוי הזריקו את החומר ישירות למפרק החולה. אבל אפקט הסנוליטי החלש יחסית, בשילוב עם תגובת פלסבו חזקה של קבוצת הביקורת (מסתבר שגם להזריק מים עוזר לדלקת פרקים, וזה לא בדיוק פלסבו) הובילו לכשלון המחקר הקליני בשלב II. עקב הכשלון צנח ערך המניה של Unity Biotechnology, החברה שהובילה את המחקר, בכ-60%. Unity Biotechnology נוסדה על ידי יאן ואן דורסן, היזם נתנאל דויד והחוקרת ג'ודית' קמפיסי ממכון באק להזדקנות, לאחר הפרסום המכונן של ואן דורסן ב-2011, והצליחה לגייס משקיעים בעלי פרופיל גבוה ולתפוח לערך של 700M$ בשיאה. היא נחשבת לחברה הגדולה ביותר בנוף של הרפואה הרג'ובנטיבית, ולכן כשלונה מהווה מכה לתחום כולו. יחד עם זאת, רוב המומחים מסכימים שכשלון הניסוי הקליני קשור לאופי של הטיפול הספציפי ולא לקונספט של סילוק תאים סנסנטיים כטיפול רג'ובנטיבי, שנשען על יסודות ראייתיים מוצקים. כרגע החברה מצפה לתוצאות של ניסוי קליני במעכב BCL-xL, מולקולה נוספת שמגינה על תאים סנסנטיים מפני מוות תאי, בעוד שמספר אסטרטגיות נוספות נחקרות על ידי חברות מסחריות אחרות [7].

מתוך [7]. רשימה חלקית של חברות מסחריות במירוץ לקראת טיפול סנוליטי.

בעוד שרוב המאמצים המחקריים ממוקדים בגילוי מולקולות שיהרגו את התאים הסנסנטיים בצורה ישירה (בעיקר מולקולות קטנות שיחדרו את מעטפת התא וישפיעו עליו מבפנים), ישנה אפשרות תיאורטית להלחם בהם בדרכים נוספות. כמו תאים סרטניים, תאים סנסנטיים נתונים לשיטור חיסוני, כלומר תאים של מערכת החיסון מאתרים אותם ומסלקים אותם מהגוף. בעשור האחרון, אימונותרפיה,  היינו טיפול במחלה על ידי השראה, הגברה או דיכוי של תגובה חיסונית, הפכה לטיפול מקובל כנגד מספר סרטנים (למשל מלנומה). אם נשיג הבנה איך מערכת החיסון מזהה תאים סנסנטיים והורגת אותם, נוכל לגייס אותה כנגדם. ידוע למשל שתאי הרג טבעי (Natural killer cells) הורגים תאים סנסנטיים בסרטן ובפיברוזיס ריאתי, ויתכן שגם בהזדקנות, אז אפשר לחשוב על דרך לעזור להם.

לפי קו מחשבה דומה, הצליחו לאחרונה להנדס תאי T שיתקפו תאים סנסנטיים. תאי T הם תאים של מערכת החיסון שיש להם קולטנים שמאפשרים לזהות חלבונים זרים. תאים נגועים בפתוגן (וירוס או חיידק) לעיתים מציגים מקטע של חלבון הזר שבודד מהפתוגן על פני המעטפת שלהם, וכך הם מאותתים לתאי T לחסל אותם ולמנוע את התפשטות הפתוגן לתאים שכנים. תאים סרטניים עשויים להציג חלבון שעבר מוטציה סרטנית ובכך להסגיר את עצמם. chimeric antigen receptor (CAR)-T cells הם תאי T שהונדסו במעבדה לזהות חלבון מסויים, ומשמשים כיום לטיפול בסרטן. חוקרים ב Memorial Sloan Kettering Cancer Center בניו יורק הנדסו תאי T כך שיזהו את החלבון uPAR שמבוטא ביתר על המעטפת של תאים סנסנטיים, ודיווחו כי הם מסלקים אותם בצורה אפקטיבית בעכברים [6]. הניסוי התמקד בתאים סנסנטיים בתוך גידול סרטני, אבל החוקרים הציעו שהוא יכול לשמש גם כנגד תאים סנסנטיים שקשורים בהזדקנות.

תאים סנסנטיים מאופיינים על ידי פרופיל הפרשות של חלבונים שונים, שתכליתם לתקשר עם תאים בסביבה הקרובה והרחוקה שלהם. מדובר בקוקטייל שכולל בין השאר הורמוני גדילה, כמוקינים (מולקולות שמכוונות תנועה של תאי חיסון) וגורמים פרו-דלקתיים אחרים, וכן גורמים שמפרקים חלבונים ומעצבים את התווך הבין תאי. קולקטיבית, קוקטייל החלבונים הזה מכונה SASP, קיצור של senescence-associated secretory profile. חוקרים סבורים שSASP מועיל בטווח קצר, למשל מסייע באיתור ופינוי של תאים סנסנטיים על ידי מערכת החיסון, אבל נעשה מזיק לאורך זמן. הSASP נקשר לתופעה של דלקתיות כרונית שמאפיינת זקנה ופוגעת בתפקוד התקין של הרקמות. יתכן שSASP אחראי גם להפצה של סנסנס, על ידי הדבקה של תאים שכנים. לאור זאת התפתחה פרדיגמה שלישית של טיפול בתאים סנסנטיים שמציעה לדכא ישירות את הSASP. חומרים בעלי תכונות כאלה מכונים סנוסטטיים. אם הSASP הוא סוכן הנזק העיקרי, הגישה הזאת היא מתבקשת ביותר. החסרון שלה הוא שכיוון שהתאים הסנסנטיים אינם מסולקים וממשיכים בפעילות שלהם, צריך ליטול את התרופות בצורה רציפה, לעומת טיפול סנוליטי שהוא תקופתי, בהתאם לקצב הצטברות התאים הסנסנטיים.

סנותרפיה היא קו טיפול מבטיח נגד הזדקנות ומחלות נלוות, אם כי נכון לעכשיו עדיין לא הראו שהממצאים מתרגמים מעכברים לבני אדם. פיתוח תרופות יעילות ובטוחות ניצב מול מספר אתגרים משמעותיים. אחד מהם הוא אפיון חסר של התאים הסנסנטיים בתוך הגוף, שכן רוב הידע מגיע מניסויים בתרביות תאים. בנוסף הדינמיקה של תאים אלה בתוך הגוף אינה ידועה. רוב החוקרים מסכימים שתא סנסנטי זה שם מטרייה שמתאר תופעה הטרוגנית. טיפול אפקטיבי ידע להבדיל בין תאים סנסנטיים "רעים" ו"טובים", ולפגוע במדוייק בתאים הרעים ובעיתוי הנכון. חשוב לציין שישנן צורות של הזדקנות תאית שאינן מובילות לסנסנס, ולכן אפילו לסנותרפיה מושלמת תהיה השפעה מוגבלת על מהלך ההזדקנות.

References: 

[1] Gorgoulis, Vassilis, et al. "Cellular senescence: defining a path forward." Cell 179.4 (2019): 813-827.

[2] Borghesan, M., et al. "A Senescence-Centric View of Aging: Implications for Longevity and Disease." Trends in Cell Biology (2020).

[3] Baker, Darren J., et al. "Clearance of p16 Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders." Nature 479.7372 (2011): 232-236.

[4] Baker, Darren J., et al. "Clearance of p16 Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders." Nature 479.7372 (2011): 232-236.

[5] Baar, Marjolein P., et al. "Targeted apoptosis of senescent cells restores tissue homeostasis in response to chemotoxicity and aging." Cell 169.1 (2017): 132-147.

[6] Amor, Corina, et al. "Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies." Nature 583.7814 (2020): 127-132.

[7] Dolgin, Elie. "Send in the senolytics." Nature Biotechnology (2020).

[8] Muñoz-Espin, Daniel, and Marco Demaria, eds. Senolytics in Disease, Ageing and Longevity. Springer International Publishing, 2020.

Schmid, Nina, et al. "Insights into replicative senescence of human testicular peritubular cells." Scientific reports 9.1 (2019): 1-14.

להשאיר תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת גוגל

אתה מגיב באמצעות חשבון Google שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

מתחבר ל-%s